[摘要]抑郁障碍现已成为严重威胁青少年心理健康的主要问题。目前，对青少年抑郁障碍患者而言，首选抗抑郁药物，疗效有限，且不良反应较多。鉴于青少年抑郁障碍可能是抑郁症的一个特殊亚型，探索新的治疗方法变得尤为重要。近期的研究表明，调节肠道菌群能有效改善抑郁症状，主要通过微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis,MGB）的双向沟通机制体现。本文综述了肠道菌群的组成和功能，并详细讨论了肠道菌群在青少年抑郁障碍的作用机制。文章还概括了肠道菌群在青少年抑郁障碍治疗中的临床应用前景，旨在为青少年抑郁障碍进一步研究提供参考。
[关键词]肠道菌群,青少年,抑郁障碍,治疗。
抑郁障碍是全球最常见的精神疾病之一，影响约2.8亿人，特别在儿童和青少年中发病率上升。中国约有20%~30%青少年表现出抑郁症状，发生率介于5.8%~17.0%，且呈增长趋势[1]，青少年抑郁障碍已成为影响其心理健康的主要问题。值得关注的是，青少年与成人抑郁症在临床症状、神经生理特征和治疗反应方面有显著差异，青少年抑郁症状通常持续至成年，伴随健康和心理社会问题[2]，表明其可能是抑郁症的一个特殊亚型。
近年来，肠道微生物群与精神疾病之间的联系越来越受到重视。研究发现，肠道微生物群的紊乱与抑郁障碍的发生发展密切相关，并且通过微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis,MGB）来影响宿主的行为和情绪，从而可能诱发抑郁症状[3]。目前研究抑郁症的发病机制时，这一特殊的青少年群体常常被忽视，本研究旨在深入探讨肠道微生物群在青少年抑郁障碍中的作用，为其临床治疗提供思路。
1肠道菌群概述
1.1肠道菌群的组成
肠道菌群，包含数万亿微生物，构成了复杂多样的生物群落。包括细菌、真菌、病毒、古菌等在内的微生物构成了人体肠道的整体微生物群落。这些菌群的总质量约占个体体重的0.3%，主要存在于人类和动物的消化道中[4]。肠道微生物是胃肠道系统重要的防御机制，对维持人体内环境稳定至关重要，其微生物数量估计在1013~1014之间，总重约2 kg，超过人体细胞总数[5]。肠道菌群微环境由拟杆菌门和厚壁菌门等主要分类群构成，它们占总群的90%以上，并有利于厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、梭菌门、变形菌门、瓣膜菌门和蓝细菌门七个主要分类群的生长[6]。这些微生物群落的数量和多样性受多种因素影响，在人体生理和代谢过程中发挥重要作用。
1.2肠道菌群的功能
肠道微生物群是人体不可或缺的组成部分，它们参与多项重要的生理功能，包括食物的消化、维生素的合成、营养物质的吸收以及免疫功能的调节[7]。这些微生物含有多种酶，能够分解宿主消化酶难以处理的碳水化合物。此外，肠道细菌还参与胆酸的转化、短链脂肪酸的产生、钙和磷在饮食中的吸收调节，以及乳酸菌属介导的破骨细胞与成骨细胞间的骨重塑过程，对骨骼生长和发育产生显著影响[8]。肠道微生物群的发酵产物具有抗炎和化学预防特性，通过占据肠道表面，肠道微生物群阻止病原微生物的侵入，从而形成一个稳定的系统。它们通过多种机制影响中枢和肠神经系统，包括神经递质和神经营养因子的产生、调节肠道感觉传入神经、代谢产物的生成、黏膜免疫调节，以及维持肠道屏障和紧密连接的完整性[9]。肠道微生物群与多种疾病密切相关，肠道菌群的失调可能导致炎症性肠病、肥胖和糖尿病、过敏、自身免疫疾病、心血管疾病以及精神相关疾病[8]。
2肠道菌群在青少年抑郁障碍的机制
2.1微生物-肠-脑轴
肠道微生物群与宿主间的相互作用表现为共生、共栖或寄生关系，对心理状态有显著影响，这种心理影响主要通过肠-脑轴的双向通信机制来实现[5]。MGB轴是连接肠道与大脑的双向通信网络，通过神经免疫和神经内分泌途径发挥作用，涉及诸多分子，包括短链脂肪酸、次级胆汁酸、γ-氨基丁酸以及微生物群合成的色氨酸代谢物[10]。在生态失衡或微生物群稳态受损时，肠-脑通路可能发生紊乱，与神经炎症和血脑屏障的通透性变化相关[3]。此外，微生物群的变化可能通过调整5-羟色胺和多巴胺等神经递质的释放、应激反应、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）轴、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic fac⁃tor,BDNF）水平及炎症细胞因子的释放，进而影响抑郁症的发展[6]。
2.2肠道菌群与下丘脑-垂体-肾上腺轴
肠道微生物群与HPA轴的相互作用MGB轴的关键因素之一。已有大量研究证实肠道微生物与HPA轴之间的相互关系[6]，HPA轴的正常发育依赖于肠道微生物群的存在，特别是在新生儿期，微生物群的定植对HPA轴的发育起到了决定性作用[11]。在临床研究中，抑郁症患者普遍存在HPA轴功能异常。作为HPA轴调控中心的海马体，在HPA轴功能过度活跃时，由于糖皮质激素水平升高，易遭受神经元损伤。这种海马体损伤反过来又加剧了HPA轴的异常活跃，从而触发抑郁症典型症状，如情绪低落、兴趣丧失和睡眠障碍[12]。在临床治疗中，利用药物增加糖皮质激素受体的敏感性以降低对糖皮质激素的抵抗，激活HPA轴的双向反馈机制，从而抑制HPA轴的过度活跃能有效改善抑郁障碍患者的情绪低落、兴趣丧失和睡眠障碍等症状。这些发现为理解应激、免疫调节以及神经内分泌调控之间的复杂交互作用提供了重要视角，为青少年抑郁障碍的预防和治疗提供了新思路。
2.3肠道菌群与免疫机制
肠道微生物群在宿主免疫系统的发展和成熟中扮演着关键角色。肠道及其相关的肠相关淋巴组织构成了人体最大的免疫器官，为外部病原体与内部环境之间建立了关键的防御屏障[13]。肠道微生物群通过两种主要方式调节免疫活性。首先，肠道细菌产生的短链脂肪酸和其他发酵产物可传输至大脑，直接作用于神经细胞和微胶质细胞等免疫细胞。虽然这些分子穿越血脑屏障的具体机制尚未完全明了，但已有的研究表明，短链脂肪酸等饮食细菌代谢产物能进入系统循环，影响免疫调节和中枢神经系统功能[14]。其次，肠道微生物群影响外周免疫细胞，后者通过分泌细胞因子向大脑传递信号，这些细胞因子在神经发育和神经炎症中扮演着关键角色[15]。此外，已有研究证实，微生物群能调节抗炎细胞因子的浓度，并降低促炎细胞因子如干扰素γ和肿瘤坏死因子α的水平[16]。
3肠道菌群在青少年抑郁障碍中的作用
3.1青少年肠道菌群的特异性
青少年肠道菌群的独特性可能与其生理、心理和行为特点紧密相关。在青少年时期，生理和心理快速变化的特点也反映在肠道菌群的组成上。刘萍等人的研究表明，青少年期肠道菌群具有与婴幼儿期和成人期明显不同的特征，青少年组拟杆菌门、肠杆菌、肠球菌数量明显高于婴幼儿组而低于成年组，厚壁菌门、双歧杆菌、乳杆菌数量均明显低于婴幼儿组，高于成年组[17]。Liu RT等[18]在研究美国年轻人肠道微生物群时发现，患有重度抑郁症（major depressive disorder,MDD）的年轻人在肠道微生物群组成上与健康对照组存在显著差异。进一步研究发现拟杆菌门在青少年群体中的丰富度与抑郁症呈正相关，而在成年人群中则可能呈负相关[19]。青少年时期激素水平的剧烈变化也可能导致肠道微生物群落环境的改变，从而导致菌群的失衡，这些变化可能与饮食习惯的变动、身体需求的改变以及激素水平的波动相关[17]。
3.2传统抗抑郁治疗手段在青少年抑郁障碍治疗的局限性
在青少年抑郁障碍的治疗领域，传统方法面临诸多挑战，包括未完全理解抑郁症各系统间的相互作用、较高的副作用风险、复发率以及治疗周期的延长和适用性的局限。目前，针对青少年抑郁障碍的治疗指南特别推荐采用认知行为疗法、人际心理疗法和家庭治疗等非药物疗法。对于中度到重度抑郁症的青少年患者，通常建议结合使用抗抑郁药物，如氟西汀、舍曲林和艾司西酞普兰等[20]。青少年正处于关键的身心发展阶段，他们的情绪调节、认知处理和社会互动能力尚未成熟，单纯的心理治疗短时间内对于青少年抑郁障碍患者的效果有限。然而，药物治疗在临床应用中常伴随副作用，特别是在青少年中，一些研究表明抗抑郁药物可能增加自杀风险[21]。另外，物理治疗方法，如电抽搐疗法和经颅磁刺激，虽然通常与药物治疗相结合且疗效显著，但潜在的风险，如脑损伤和认知功能下降，需要在实施前进行仔细评估[6]。综上所述，治疗青少年抑郁障碍依然是一个复杂且具有挑战性的任务。
3.3肠道微生态干预作为青少年抑郁障碍治疗的新策略
微生物学研究的进展为抑郁障碍的研究和治疗提供了新方向。益生菌，被定义为在适量摄入时能为宿主带来健康益处的活性微生物，通常包含乳酸菌属和双歧杆菌属。动物研究表明，益生菌代谢物能调节前额皮质功能，提高甲基胞啶双加氧酶-1和BDNF水平，进而减少抑郁行为[22]。最近的临床试验表明，早期益生菌干预可能降低轻至中度抑郁患者发展成MDD的风险，益生菌和合生菌治疗在减轻MDD症状方面显示出效果，且研究表明多菌株益生菌比单菌株效果更佳[23]。根据当前的研究成果，长期适量摄入益生菌可能对减轻抑郁症状有效，但现有的循证医学证据还不足以全面支持益生菌对抑郁症或肠道菌群的短期效果[24]。虽然一些荟萃分析的初步结果显示益生菌在抑郁症辅助治疗中具有潜力，有助于抑郁障碍的预防和治疗，但有关合适剂量、治疗持续时间以及最佳菌株选择的问题仍需要进一步的研究来阐明。
4总结与展望
现有众多研究证实了肠道微生物群与抑郁症之间的显著相关性。青少年阶段的肠道菌群具有其独特的特点，与婴幼儿期和成年期相比存在差异。然而，目前对青少年抑郁障碍患者肠道菌群研究存在一些问题，包括研究数量较少和样本量不足等。因此，需要更严格设计扩大样本量，并严格控制纳入和排除标准，以增强样本的代表性并获得更可靠的数据，以进一步确定肠道菌群及其代谢物与青少年抑郁障碍之间的关系。肠道菌群可以作为抑郁障碍潜在的生物标志物之一，有助于青少年抑郁障碍的早期发现、早期诊断和早期治疗。
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