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摘要：咳嗽变异性哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，其主要特点是反复发作的咳嗽和气道高反应性，传统的单一药物治疗在一部分患者中并不能完全控制病情，因此联合用药治疗逐渐成为咳嗽变异性哮喘管理的重要策略。本文通过系统综述目前咳嗽变异性哮喘联合用药治疗的研究进展，包括药物的选择、治疗方案的优化以及效果评估等方面，旨在为临床医生提供相关的理论依据和实践指导。
关键词：咳嗽变异性哮喘；联合用药；研究进展
0引言
咳嗽变异性哮喘是一种气道炎症性疾病，其主要特点是反复发作的咳嗽和气道高反应性，该疾病常常导致患者的生活质量下降，严重的病例甚至危及生命。传统的单一药物治疗在一部分患者中并不能完全控制病情，因此联合用药治疗成为一种重要的策略。临床表明，联合用药可以通过多个药物的协同作用，改善气道炎症、缓解气道痉挛和控制炎症反应等，从而提高治疗效果[1]。同时，近年来，咳嗽变异性哮喘联合用药治疗的研究取得了一系列的进展。首先，药物的选择变得更加多样化和个体化，根据患者的病情和症状特点，可以选择不同类型的药物进行组合应用。其次，治疗方案的优化也是研究的重点之一，联合用药的剂量、给药方式和疗程等都需要经过严谨的设计和评估，以确保安全有效地控制病情。此外，联合用药治疗的效果评估也是研究的关键内容，包括疾病的缓解程度、生活质量的改善和不良反应的监测等。
1变异性哮喘的定义和特点
变异性哮喘由多种复杂的病理生理机制引起的，包括气道炎症、气道平滑肌收缩、黏液过度分泌和气道壁重构等，这些因素导致气道狭窄和阻塞，进而引起多项症状。同时，变异性哮喘的临床表现可以因个体差异而有所不同，但最常见的症状是咳嗽和喘息，咳嗽通常发作于清晨或夜间，特别是在寒冷空气或刺激性物质暴露后加重。喘息是由气道狭窄和阻塞引起的，患者常感到呼吸困难和胸闷。在发作期间，患者的呼吸音可以变得哮鸣样，并伴有呼气时间延长和呼气流量降低。
变异性哮喘具有非常典型的特点，特别是会反复发作，变异性哮喘的发作通常呈间歇性，患者会出现间断性的症状加重和缓解，发作的频率和严重程度可以因个体差异、环境刺激和药物治疗等因素而有所不同；变异性哮喘患者的气道对刺激物的反应性增加，即气道高反应性，这意味着患者对于常见的刺激物，如冷空气、烟雾、花粉、尘螨等，更容易产生过敏反应和气道炎症；同时，变异性哮喘的气道阻塞是可逆的，即通过适当的治疗和干预，可以使气道恢复正常功能。
刘敏等[2]表明，变异性哮喘在儿童和成人中也会表现出不同的特点，儿童常常表现为反复发作的喘息和咳嗽，而成人更倾向于咳嗽变异性哮喘。因此，在儿童和成人中的治疗策略可能存在差异。
2咳嗽变异性哮喘的诊断和评估方法
咳嗽变异性哮喘是一种复杂的疾病，准确的诊断和评估对于制定合理的治疗方案至关重要，归纳起来，当前临床对咳嗽变异性哮喘的诊断主要通过以下几个方面。
2.1临床评估
临床评估是咳嗽变异性哮喘诊断的重要组成部分，医生通过仔细询问患者的病史和症状，包括咳嗽的发作时间、频率、持续时间以及与刺激物的关联性。同时，还需注意咳嗽的特点，如是否伴有喘息、呼吸困难、胸闷等症状。体格检查时应注意听诊呼吸音是否哮鸣样，并观察患者的呼吸频率和节奏。
2.2肺功能测试
常用的肺功能测试包括峰流速（PEF）测定、强迫呼气容积（FEV1）测定和变异性刺激试验：①PEF测定：PEF测定可用于监测气流限制的程度和变异性，患者通过呼吸力将空气迅速排出肺部，测定最大呼气流速，峰流速的降低可以提示气道阻塞的存在；②FEV1测定：FEV1测定是测量患者在1秒内最大呼气容积，反映了气道通畅程度，降低的FEV1值与气道炎症和阻塞有关；③变异性刺激试验：变异性刺激试验是用于评估气道高反应性的方法，常用的刺激物包括甲酚，运动，冷空气等。通过观察患者在刺激后的咳嗽和气道痉挛反应来评估气道的敏感性。
2.3咳嗽监测
咳嗽监测是对咳嗽变异性哮喘患者症状的客观评估，常用的咳嗽监测方法包括日记记录和咳嗽计数器：①日记记录：患者可以记录咳嗽的发作时间、频率、持续时间、诱因以及咳嗽的严重程度，这有助于医生了解咳嗽的模式和影响因素；②咳嗽计数器：咳嗽计数器是一种便携式设备，可以记录咳嗽的次数。患者将计数器佩戴在身上，每次咳嗽时按下计数器按钮，以便准确记录咳嗽的频率。
单远莹等[3]表明，在咳嗽变异性哮喘的诊断中需根据患者的具体情况选择诊断方式，有时还可能需要结合多种方式综合诊断，以避免或减少误诊发生。
3联合用药治疗咳嗽变异性哮喘的研究进展
3.1 SABA/LABA的联合治疗
短效β2-肾上腺素能激动剂（short-acting beta2-agonists,SABA）和长效β2-肾上腺素能激动剂（long-acting beta2-agonists,LABA）是治疗哮喘的关键药物，通过作用于β2-肾上腺素能受体，促进平滑肌松弛，从而扩张气道，缓解哮喘症状。联合使用SABA和LABA具有协同作用，可以提供更长时间的支气管扩张效果，有效控制哮喘发作，并减少急性加重的风险。
3.1.1 SABA/LABA的药理机制
SABA和LABA通过激活β2-肾上腺素能受体来发挥作用，SABA主要通过短暂激活受体来迅速扩张气道，缓解急性哮喘症状，而LABA则通过长时间的激活作用，持续扩张气道，延长药物的持续时间，这种协同作用使得联合使用SABA和LABA可以提供更持久的气道舒张效果。
曹振江等[4]表明，SABA和LABA还可以抑制炎症细胞的激活和介质的释放，减轻气道炎症反应，从而减少病情的进展和气道高反应性的加重。
3.1.2 SABA/LABA的临床应用
联合使用SABA和LABA已成为咳嗽变异性哮喘患者的一线治疗策略，常用的联合制剂包括沙丁胺醇/伊托必利（salbutamol/ipratropium）和沙丁胺醇/齐多必利（salbutamol/theophylline）。这些药物具有较高的疗效和安全性，并且能够快速缓解急性哮喘发作，改善患者的症状和生活质量。临床应用中，联合用药的剂型和用法可以根据患者的具体情况进行个体化选择。例如，对于频繁的哮喘发作，可以采用雾化吸入器进行SABA/LABA的喷雾吸入，以提供迅速的效果；对于稳定期的控制，可以选择干粉吸入剂或气雾剂进行定期使用。
3.1.3联合用药的效果
研究表明，SABA/LABA的联合用药在咳嗽变异性哮喘的治疗中具有显著的效果，可以有效控制哮喘症状，减少急性加重的风险，改善患者的肺功能和生活质量。
李晓义等[5]通过分析了SABA/LABA联合治疗对咳嗽变异性哮喘患者的影响，结果显示，与单独使用SABA或LABA相比，联合用药能够更好地控制咳嗽发作和气道炎症，减少急性加重的次数，并显著提高患者的生活质量。
此外，联合用药还能够降低患者对SABA的依赖性，减少使用SABA的次数，从而减少潜在的不良反应和药物成瘾的风险。
3.2 ICS/LABA的联合治疗
ICS/LABA联合治疗是治疗咳嗽变异性哮喘的常用策略，ICS（吸入性糖皮质激素）和LABA（长效β2-肾上腺素能激动剂）在治疗哮喘方面具有不可替代的作用，联合使用ICS和LABA可以发挥其优势，提供更全面的治疗效果。
3.2.1 ICS/LABA的药理机制
IICS通过抑制炎症细胞的激活和介质的释放，减轻气道炎症反应，可以降低气道高反应性，减少黏液分泌，促进气道平滑肌的舒张，从而改善气道通畅性；LABA通过激活β2-肾上腺素能受体，扩张气道平滑肌，缓解哮喘症状，具有持久的作用时间，可提供长时间的气道扩张效果，联合使用ICS和LABA可以充分发挥药物在不同环节的作用，通过控制气道炎症和扩张气道，从而有效改善咳嗽变异性哮喘的症状和病情。
3.2.2 ICS/LABA的临床应用
联合使用ICS和LABA已被广泛应用于咳嗽变异性哮喘的治疗，常见的联合制剂包括布地奈德/福莫特罗尔（budesonide/formoterol）和舒利迭/福莫特罗尔（salmeterol/fluticasone），这些药物既具有快速缓解急性症状的效果，又能提供长期的控制治疗。在临床应用中，联合用药的剂量和用法应根据患者的病情和哮喘控制程度进行个体化选择，对于轻度咳嗽变异性哮喘患者，可以考虑使用低剂量的ICS/LABA联合制剂，而对于重度和难治性咳嗽变异性哮喘患者，可以考虑使用高剂量的ICS/LABA联合制剂，并结合其他治疗策略。
研究表明，ICS/LABA联合治疗对咳嗽变异性哮喘患者具有显著的治疗效果，可以有效控制哮喘症状，改善肺功能，减少急性加重，并提高患者的生活质量。
刘莉莉等[6]通过荟萃分析研究总结了多个临床试验的结果，发现ICS/LABA联合治疗在改善咳嗽变异性哮喘患者的症状和肺功能方面优于单独使用ICS或LABA。同时，联合用药还能够减少急性哮喘发作的次数和紧急求诊的需求。
3.3 ICS/LABA/LTRA的联合治疗
ICS（吸入性糖皮质激素）、LABA（长效β2-肾上腺素能激动剂）和LTRA（Leukotriene Receptor Antagonists，白三烯受体拮抗剂）是咳嗽变异性哮喘治疗中常用的药物。联合使用这三种药物可以发挥协同效应，提供更全面、有效的治疗策略。
3.3.1 ICS/LABA/LTRA的药理作用
ICS通过抑制炎症细胞的激活和介质的释放，减轻气道炎症反应，可以降低气道高反应性，减少黏液分泌，促进气道平滑肌的舒张，改善气道通畅性；LABA通过激活β2-肾上腺素能受体，扩张气道平滑肌，缓解哮喘症状，具有持久的作用时间，可提供长时间的气道扩张效果；LTRA通过抑制白三烯受体，阻断白三烯介导的炎症反应，减少气道狭窄和炎症，可以抑制平滑肌收缩，减少黏液分泌，降低气道高反应性。
3.3.2 ICS/LABA/LTRA联合治疗的临床应用
联合使用ICS、LABA和LTRA可以充分发挥药物在不同环节的作用，通过控制气道炎症、扩张气道和阻断白三烯反应，从而改善咳嗽变异性哮喘患者的症状和病情。临床上，ICS/LABA/LTRA联合治疗常常适用于哮喘症状难以控制的患者，尤其是对于那些对ICS/LABA单药治疗反应不佳的患者，联合用药可以提供更全面的控制效果，减少急性加重和提高生活质量。
3.3.3 ICS/LABA/LTRA联合治疗的效果
研究表明，ICS/LABA/LTRA联合治疗在咳嗽变异性哮喘的治疗中可以显著改善咳嗽变异性哮喘患者的症状和肺功能，减少急性发作的次数，并提高患者的生活质量。
冯文涛等[7]通过系统评价研究汇总了多个临床试验的结果，发现ICS/LABA/LTRA联合治疗相对于单药治疗，能够更有效地改善症状控制、降低急性加重和改善生活质量，同时，联合用药还可以降低哮喘相关的医疗资源利用和医疗费用。
3.4其他联合用药治疗策略的研究进展
除了SABA/LABA和ICS/LABA/LTRA的联合治疗，在咳嗽变异性哮喘的治疗中还涌现出其他一些联合用药治疗策略，旨在提供更个体化和针对性的治疗方案，常见的包括。
3.4.1 ICS/LABA/LAMA的联合治疗
L A M A（L on g-actin g M usca rini c Antagonists，长效抗胆碱能药物）是一类通过阻断M3胆碱能受体来扩张气道的药物。近年来，研究人员开始探索ICS/LABA/LAMA的联合治疗在咳嗽变异性哮喘中的应用。
张玲丽等[8]系统评价研究总结了多个临床试验的结果，发现ICS/LABA/LAMA联合治疗相对于ICS/LABA或ICS/LAMA单药治疗，可以显著改善患者的肺功能、症状控制和生活质量，减少急性加重的发生率，联合用药能够通过多种机制来扩张气道，减少气道痉挛和炎症反应，从而提供更全面、持久的治疗效果。
3.4.2 ICS/LABA/OCS的联合治疗
OCS（Oral Corticosteroids，口服糖皮质激素）在哮喘急性发作和严重加重时被广泛应用。
朱晓弘等[9]表明，在咳嗽变异性哮喘的治疗中，将OCS与ICS/LABA联合使用可以更有效地控制急性加重和恢复肺功能，然而，OCS的长期使用可能会导致一系列严重的副作用，如骨质疏松、高血压、血糖升高等。因此，对于患者长期需要OCS的情况，应权衡其疗效和副作用风险，并密切监测和管理患者的情况。
3.4.3靶向生物制剂的联合治疗
靶向生物制剂是针对哮喘炎症过程中的特定靶点进行干预的药物，目前，一些靶向生物制剂已被证实在咳嗽变异性哮喘的治疗中具有良好的疗效。在某些情况下，将靶向生物制剂与其他药物（如ICS或LABA）联合使用可能会进一步改善治疗效果。例如，抗IgE抗体（如Omalizumab）可以减少过敏原对IgE的结合，从而减少气道炎症和咳嗽，联合使用Omalizumab和ICS可以提供更全面的症状控制和炎症缓解。其他靶向生物制剂，如IL-5抗体（如Mepolizumab、Reslizuma b）和IL-4/IL-13受体α抗体（如Dupilumab），也在咳嗽变异性哮喘的治疗中显示出潜在的疗效，将这些靶向生物制剂与其他治疗药物联合使用可能会提供更个体化和针对性的治疗方案。
郝俐等[10]表明，当前咳嗽变异性哮喘的治疗领域涌现出多种联合用药治疗策略，不同的联合用药方案也会通过不同的机制来改善症状控制、减少急性加重和提高生活质量，然而，对于不同患者来说，并不存在适用于所有情况的标准联合用药方案，治疗应根据患者的具体情况和临床判断进行个体化决策，并在临床实践中不断优化和调整。
4联合用药治疗的优势和挑战
4.1效果增强和疗效持久性
在咳嗽变异性哮喘的治疗中，联合用药治疗策略的应用不仅可以增强治疗效果，还可以提供更持久的疗效，具体表现在。
4.1.1提供更全面的炎症控制
咳嗽变异性哮喘的发病机制涉及气道的炎症反应，单一药物治疗可能无法对多种炎症反应产生全面的控制，而联合用药则可以通过不同机制对炎症反应进行干预，提供更全面的炎症控制。例如，ICS通过抑制炎症介质的合成和释放来减轻气道炎症，LABA通过扩张气道平滑肌和抑制炎症细胞的活性来减少气道痉挛和炎症反应，LTRA可以抑制白细胞和炎症细胞的趋化和激活，从而减轻炎症反应，联合使用这些药物可以在不同层面上干预炎症过程，提供更全面、持久的炎症控制。
4.1.2增加症状缓解和呼吸功能改善的概率
联合用药治疗在增加症状缓解和呼吸功能改善的概率方面表现出明显的优势，单一药物治疗可能无法满足患者的需求，而联合用药可以通过不同的机制作用于不同的病理过程，提供更有效的症状缓解和呼吸功能改善。
董继军等[11]表明，SABA/LABA联合治疗可以通过迅速缓解急性症状和扩张气道平滑肌来提供即时的疗效，ICS/LABA联合治疗可以减轻气道炎症和痉挛，从而改善症状和呼吸功能，而ICS/LABA/LTRA联合治疗则可以进一步提供全面的症状控制和呼吸功能改善。
4.1.3减少急性加重和改善生活质量
联合用药治疗在减少急性加重和改善生活质量方面具有显著效果，急性加重是咳嗽变异性哮喘患者常见的临床问题，严重影响患者的生活质量和疾病控制。
洪儿等[12]表明，联合用药治疗可以显著减少急性加重的发生率，并降低急性加重对患者的影响，联合用药的综合作用可以更好地控制炎症、气道痉挛和呼吸困难，从而减少急性加重的风险。
4.2副作用和安全性考虑
在咳嗽变异性哮喘患者的联合用药治疗中，副作用和安全性是需要重视的因素，联合用药可能增加药物的不良反应风险，并可能引发药物相互作用。因此，在选择和使用联合治疗方案时，需要综合考虑副作用和安全性问题。
4.2.1 ICS/LABA联合治疗的副作用和安全性
ICS的常见副作用包括咽喉不适、咳嗽、霉菌感染和声音变化等，长期使用高剂量的ICS可能导致骨质疏松和肾上腺皮质抑制等系统性副作用。LABA的常见副作用包括心悸、震颤和肌肉震颤等，LABA的使用也与心血管事件的增加风险有关，尤其在高剂量或单独使用时，因此，使用LABA时需要谨慎评估患者的心血管状况。此外，ICS和LABA的联合使用还可能引发药物相互作用。例如，LABA可能增加ICS的吸收和系统性副作用的风险。因此，在联合用药时需要根据患者的具体情况和药物特性进行剂量选择和监测。
4.2.2 ICS/LABA/LTRA联合治疗的副作用和安全性
LTRA的常见副作用包括头痛、腹泻和乏力等，在少数情况下，LTRA可能引发肝功能异常和精神情绪变化等严重不良反应。因此，在使用LTRA时需要密切监测患者的肝功能和精神状况。ICS/LABA/LTRA联合治疗还可能增加药物相互作用的风险，例如，LTRA可能与某些药物（如华法林）发生相互作用，影响药物的疗效和安全性。因此，在联合用药治疗中，医务人员需要仔细评估患者的病情和药物史，了解患者对药物的耐受性和潜在的不良反应风险，合理的剂量选择和监测是确保联合用药安全性的重要措施。
5结论
咳嗽变异性哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，其治疗面临许多挑战，传统的单药治疗在某些患者中效果不佳，因此联合用药治疗成为改善患者症状和控制疾病的重要策略。本文综述了咳嗽变异性哮喘患者的联合用药治疗研究进展，包括SABA/LABA、ICS/LABA、ICS/LABA/LTRA以及其他联合用药治疗策略。联合用药治疗在咳嗽变异性哮喘患者中表现出明显的优势，如SABA/LABA联合治疗能够迅速缓解哮喘症状并提高肺功能；ICS/LABA联合治疗可有效减少炎症反应和缓解咳嗽；ICS/LABA/LTRA联合治疗在控制症状和减少急性发作方面表现出良好的效果。此外，一些新型的联合用药策略也显示出潜力，如IL-5受体拮抗剂的联合应用以及中药治疗等。然而，联合用药治疗也面临一些挑战和限制。副作用和安全性是需要重点关注的问题，尤其是长期使用和高剂量的情况下。此外，药物的选择和调整需要根据个体化的治疗原则进行，以确保最佳的疗效和安全性。
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