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摘要：目的 探讨人类表皮生长因子受体 -2 ( Her-2 ) 阳性乳腺癌患者经曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合化疗后，对患者肿瘤标志物与 免疫功能指标的影响。 方法 按照随机数字表法将 2018 年 1 月至 2021 年 11 月期间宜兴市肿瘤医院收治的 60 例 Her-2 阳性乳腺癌患者分 为参照组(曲妥珠单抗、多西他赛联合治疗) 与研究组(曲妥珠单抗、多西他赛、帕妥珠单抗联合治疗) ，每组 30 例， 3 周为 1 个疗程， 均治疗 4 个疗程。对比两组患者治疗后疾病控制率，治疗前后糖类抗原 125 ( CA125 ) 、癌胚抗原( CEA ) 、糖类抗原 153 ( CA153 )水 平及 T 细胞亚群指标水平， 以及治疗期间不良反应发生情况。 结果 研究组与参照组患者的疾病控制率分别为 96.67% 、73.33% ，研究组 较参照组显著升高;较治疗前， 治疗后两组患者血清 CEA 、CA125 、CA153 水平及 CD3+ 百分比、 CD4+/CD8+ 比值、 CD4+ 百分比均显著 降低， CD8+ 百分比均显著升高， 但研究组 CEA 、CA125 、CA153 水平及 CD8+ 百分比均较参照组显著降低， CD3+ 百分比、 CD4+/CD8+ 比 值、 CD4+ 百分比均较参照组显著升高(均 P<0.05 ) ;参照组与研究组患者不良反应总发生率分别为 16.67% 、23.33% ，组间比较，差异 无统计学意义(P>0.05 )。 结论 Her-2 阳性乳腺癌患者经曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合化疗后， 可对血清肿瘤标志物水平进行抑制， 疗 效显著，同时对患者机体细胞免疫功能的影响较小，且不增加不良反应。
关键词：人类表皮生长因子受体 -2.乳腺癌,帕妥珠单抗,曲妥珠单抗,多西他赛,癌胚抗原,糖类抗原125.糖类抗原153
乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发 病率，随着病情的不断进展，可引起恶病质综合征、全身 转移等 [1] 。人类表皮生长因子受体 -2 ( Her-2)基因扩增 或过度表达是乳腺癌患者特殊的临床特点，且报道显示， 高达 30% 的乳腺癌患者会出现上述情况，由于患者早期 症状并无特异性，就诊时已处于晚期，多需进行化疗治 疗 [2] 。多西他赛主要通过干扰细胞有丝分裂、分裂间期细 胞功能所必需的微管网络，而起到抗肿瘤作用;曲妥珠单 抗属于一种靶向治疗药物，可有效作用于 Her-2.从而杀 伤肿瘤细胞，但仍有部分 Her-2 过表达患者在治疗过程中 产生耐药性，难以有效控制病情发展 [3] 。帕妥珠单抗为一 种 Her-2 受体拮抗剂，多以 Her-2 为靶点进行治疗，主要 通过抑制配体 - 启动细胞内信号的两条主要信号通路，使 肿瘤细胞生长停止并促进其凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，被 广泛应用于 Her-2 阳性转移性乳腺癌的一线治疗与 Her-2 阳性乳腺癌的辅助治疗 [4] 。本研究旨在探讨 Her-2 阳性乳 腺癌患者经曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合化疗后，对其临 床疗效的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 将宜兴市肿瘤医院 2018 年 1 月至 2021 年 11 月期间收治的 Her-2 阳性乳腺癌患者 60 例，按照随机数字表法分为参照组与研究组，每组 30 例，参照组患 者年龄 29~55 岁，平均(42.00±8.50 )岁;病程 2~6 个 月，平均(4.00±0.56 )个月;肿瘤 TNM 分期 [5]：Ⅱ b 期 16 例、Ⅲ a 期 14 例;肿瘤部位：左侧 17 例，右侧 13 例。研究组患者年龄 28~55 岁，平均(41.50±8.45)岁; 病程 3~5 个月，平均(4.00±0.50 )个月;肿瘤 TNM 分 期：Ⅱ b 期 17 例，Ⅲ a 期 13 例;肿瘤部位：左侧 16 例， 右侧 14 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义 ( P>0.05)，组间可比。纳入标准：符合《Her-2 阳性乳腺 癌临床诊疗专家共识》 [6] 中关于 Her-2 阳性乳腺癌的诊断 标准者;免疫组织化学染色确诊为 Her-2 阳性者;预计 生存期 >10个月者;肿瘤未发生远处转移者。排除标准： 具有其他恶性肿瘤疾病者;肝、肾功能障碍者;合并血液 系统、免疫系统、感染性疾病者;脑膜转移者;无法耐受 化疗方案者。院内医学伦理委员会已批准此研究，患者或 家属签署知情同意书。
1.2 治疗方法 患者接受常规对症治疗，包括予以保肝 药物、止吐，并给予营养补充疗法 [7] 。在此基础上采用多 西他赛注射液(Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，注册证 号 J20150083.规格： 1.0 mL ∶20 mg)治疗，75 mg/m2 ，溶 于 250 mL 的 0.9% 氯化钠溶液，进行静脉滴注， 1 次 /3 周。在上述治疗基础上，参照组患者加用注射用曲妥珠单抗 ( Genentech Inc. ，注册证号 S20181016.规格： 440 mg/ 瓶) 治疗，静脉滴注，8 mg/kg 体质量为初始负荷量，静脉滴注 90 min，1 次 /3 周，此为第 1 个疗程;自第 2 个疗程起， 静脉滴注 6 mg/kg 体质量，滴注时间 1.5 h 以内，1 次 /3 周 ( 1 个疗程)，共治疗 4 个疗程。在参照组的基础上研究组 患者加用帕妥珠单抗注射液( Roche Diagnostics GmbH ， 注册证号 S20180029.规格： 420 mg/ 瓶)治疗，静脉滴 注，840 mg/ 次，1 次 /3 周，此为第 1 个疗程，自第 2 个疗 程起，将其剂量改为 420 mg/ 次，1 次 /3 周( 1 个疗程)， 共治疗 4 个疗程。
1.3 观察指标 ①参照《Her-2 阳性乳腺癌临床诊疗专家 共识》 [6] 中的相关诊断标准评估两组患者肿瘤控制效果， 肿瘤完全消失，肿瘤标志物水平处于正常范围，且持续 1 个月以上为完全缓解;病灶最大直径相加之和缩小 30%， 肿瘤标志物水平高于正常范围，且持续 1 个月以上为部分 缓解;靶病灶病灶最大直径相加之和缩小≤30% 或增大 <20% 为疾病稳定;病灶最大直径之和增大≥20%，并出 现≥ 1 个新病灶为疾病进展。疾病控制率 = 完全缓解率+ 部分缓解率 + 疾病稳定率。②取患者空腹静脉血 3 mL， 经 3 500 r/min 转速离心 10 min 后，取血清，采用电化学 发光免疫分析仪(上海聚慕医疗器械有限公司，型号： CL50)检测糖类抗原 125 ( CA125)、癌胚抗原(CEA )、 糖类抗原 153 ( CA153 )水平。③治疗前后 CD3+、CD4+、 CD8+ 百分比，血液采集方法同②，由流式细胞仪(北京 赛泰克生物科技有限公司，型号：Aurora)检测，并计算 CD4+/CD8+ 比值。④统计患者治疗期间不良反应(胃肠道 反应、关节肌肉痛、皮疹、肝功能损害等)发生情况。 1.4 统计学方法 采用 SPSS 22.0 统计学软件分析数 据，计数资料(肿瘤控制效果与不良反应发生情况)以[ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验;计量资料( CEA、CA125、 CA153 水平及免疫功能指标)均经 K-S 法检验证实符合正 态分布，以 (x ±s) 表示，组内治疗前后比较采用配对 t检 验，两组间比较采用独立 t 检验。以P<0.05 表示差异有 统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者肿瘤控制效果比较 参照组、研究组患者 的疾病控制率分别为 73.33%、96.67%，研究组显著高于参 照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 1.
2.2 两组患者肿瘤标志物水平比较 与治疗前比，治疗 后两组患者各项肿瘤标志物水平均显著降低，研究组显著 低于参照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 2.
2.3 两组患者 T 细胞亚群水平比较 与治疗前比，治 疗后两组患者 CD3+、CD4+ 百分比、CD4+/CD8+ 比值均显 著降低，但研究组显著高于参照组; CD8+ 百分比显著升 高，但研究组显著低于参照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 3.
2.4 两组患者不良反应发生情况比较 参照组、研究组 患者不良反应总发生率分别为 16 .67%、23 .33%，组间比 较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表 4.
3 讨论
乳腺癌主要是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤， Her-2 基因为一种原癌基因， 主要位于人体 17 号染色体长臂上， 属于人表皮生长因子受体(Her)家族， 具有酪氨酸蛋白激 酶活性，会经过多种途径，抑制肿瘤细胞凋亡，促进其增 殖，促使肿瘤细胞发生转移。随着抗 Her-2 靶向药物的出 现，乳腺癌的综合治疗方案也在不断更新。多西他赛为治疗 乳腺癌的常用药物，可与多种肿瘤细胞内微管蛋白结合， 形成稳定的微管，抑制其聚集，从而对肿瘤细胞的有丝分 裂进行拮抗，但也会对患者机体内正常细胞产生影响，影响患者免疫功能 [8];曲妥珠单抗是治疗乳腺癌的一种Her-2 靶向药物，可以选择性地作用于 Her-2 的细胞外部分，对 Her-2 介导的信号转导通路具有阻断作用，从而可使细胞膜 Her-2 蛋白浓度明显降低， 促使 Her-2 受体蛋白加速降解， 有效参与抗血管生成，抑制细胞生长，诱导细胞凋亡;但 相关研究中显示，相比于单靶向药物联合化疗治疗 Her-2 阳性乳腺癌患者，双靶向联合化疗治疗的患者临床缓解率 更高，且在常规化疗方案的基础上联合双靶药物治疗并未 增加 Her-2 阳性乳腺癌患者的不良反应 [9- 10]。
帕妥珠单抗是一种人源化的单克隆抗体，能够与Her-2 受体选择性的结合，抑制肿瘤细胞的生长与增殖，进而控 制病情发展，疗效显著;且帕妥珠单抗通过与 Her-2 二聚 化结构域结合， 抑制Her-2 与其他Her 家族受体的异源二聚 化，在扰乱 Her 家族其他复合物的形成方面较曲妥珠单抗 更为有效，因此对于 Her-2 阳性乳腺癌患者抗肿瘤效果更 为显著 [11- 12] 。CEA、CA125、CA153 作为常见的肿瘤标志 物，在乳腺癌患者体内呈升高表达，其水平越高，病情越 严重 [13]。本研究中， 参照组与研究组患者的疾病控制率分 别为 73.33%、96.67%，研究组较参照组显著升高， 且治疗 后研究组患者 CEA、CA125、CA153 水平均显著低于参照 组，提示 Her-2 阳性乳腺癌患者经曲妥珠单抗与帕妥珠单 抗联合化疗后，可有效降低机体的血清肿瘤标志物水平， 提高治疗效果。
T 淋巴细胞具有多种效应、免疫调节功能等作用，在乳 腺癌患者体内，肿瘤免疫缺陷是机体免疫功能低下导致的， 自身免疫抑制和对肿瘤细胞免疫应答的减少会降低患者机 体识别和杀伤突变细胞的能力，进而促进肿瘤转移 [14] 。 本研究中，较治疗前，治疗后两组患者 CD3+ 百分比、 CD4+/CD8+ 比值、 CD4+ 百分比均显著降低，但研究组显 著高于参照组，CD8+ 百分比均显著升高，但研究组显著低于参照组;对照组、参照组患者不良反应总发生率分别 为 16.67%、23.33%，组间比较，差异无统计学意义，提 示 Her-2 阳性乳腺癌患者经曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合 化疗后，对患者机体细胞免疫功能的影响更小，且安全性 良好。分析其原因可能为，常规化疗在杀灭肿瘤细胞的同 时，也会对机体正常细胞造成严重的损害，因此需结合靶向 治疗药物，减轻化疗对机体免疫力的影响，本研究中，曲 妥珠单抗特异性结合 Her-2 蛋白在细胞膜外的第 4 个功能 域， 阻断信号转导， 介导细胞免疫作用杀伤肿瘤细胞 [15]; 帕妥珠单抗主要靶向作用于 Her-2 受体的胞外受体结构域Ⅱ(二聚体区域) ，可阻断 Her-2 受体的激活，进而阻断 信号转导，特异性地杀死肿瘤细胞，曲妥珠单抗与帕妥珠 单抗双靶治疗，常常相得益彰，多靶点攻击肿瘤细胞，对 正常细胞损伤小，可减轻对患者机体免疫功能的损伤，改 善患者预后 [16- 17]。
综上，Her-2 阳性乳腺癌患者经曲妥珠单抗与帕妥珠单 抗联合化疗后，可对血清肿瘤标志物水平进行抑制，疗效 显著，同时对免疫功能的影响较小，且不增加不良反应， 临床上可推广与应用。
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