奥沙利铂联合射频消融术治疗原发性肝癌患者的效果论文

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【关键词】  奥沙利铂；射频消融术；原发性肝癌；生命质量；肝功能；肿瘤标志物；T 细胞亚群 【Abstract 】 Objective: To observe effects of Oxaliplatin combined with radiofrequency ablation (RFA) in treatment of patients with primary liver cancer (PLC). Methods: 76 PLC patients admitted to our hospital from August 2019 to November 2020 were selected for the prospective study. According to the random number table method, they were divided into control group and observation group, 38 cases in each group. The control group was treated with RFA, while the observation group was treated with Oxaliplatin combined with RFA. The clinical efficacy, the liver function index levels [aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBil), direct bilirubin (DBil)], the T cell subset index levels [T lymphocytes (CD3+), induced T cells (CD4+), cytotoxic T cells (CD8+)], the tumor marker levels [chemotactic factor 9 (CXCL9), heat shock protein 90 (HSP90)], and the quality of life [quality of life-liver cancer (QOL-LC)] score were compared between the two groups. Results: The total effective rate of the observation group was 92. 11%, which was higher than 71.05% of the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). After the treatment, the levels of AST, ALT, TBil, DBil, CXCL9, HSP90 and CD8+  in the two groups were lower than those before the treatment, and those of the observation group were lower than those of the control group; the levels of CD3+, CD4+  and QOL-LC in the two groups were higher than those before he treatment, and those of the observation group were higher than those of the control group; and the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusions: Oxaliplatin combined with RFA in the treatment of the PLC patients can improve the overall response rate and the quality of life scores, reduce the liver function index levels and the tumor marker levels, and improve the T cell subset index levels. Moreover, it is superior to single RFA.

【Key words】 Oxaliplatin; Radiofrequency ablation; Primary liver cancer; Quality of life; Liver function; Tumor marker; T cell subset

已知我国每年原发性肝癌(PLC)发病人数占 全球总发病人数的 50% 左右 [1] ，近年来射频消融 术(RFA)已成为治疗 PLC 患者的重要手段之一， 其具有适用范围广、性价比高等优点，但因其无法 彻底消除较大病灶，常需辅以化疗药物联合治疗， 而奥沙利铂可有效抑制肿瘤细胞 DNA 合成复制 [2]。 本文观察奥沙利铂联合 RFA 治疗 PLC 患者的效果。


1  资料与方法

1.1  一般资料  选取 2019 年 8 月至 2020 年 11 月 本院收治的 76 例 PLC 患者进行前瞻性研究。纳入 标准：经组织病理检查确诊；多发肿瘤数小于 4 个。排除标准：伴有肿瘤肝外转移及大血管浸润； 预计生存期 <3 个月；伴有大量腹水及严重出血倾 向；合并严重免疫系统疾病；近期(<6 个月)接 受过免疫药物治疗；合并严重心脑血管疾病；伴严 重精神障碍。患者对本研究内容了解并自愿签署 知情同意书，且本研究经本院伦理委员会审核通过。按照随机数字表法分为对照组与观察组各 38 例。对照组男 23 例， 女 15 例； 年龄 45~68 岁， 平 均(52.36±3.01) 岁； 病灶直径 1.5~8.0 cm， 平均  (4.13±1.03)cm； 体质量指数 20~25 kg/m2 ，平均  (23.11±0.83)kg/m2 ；TNM 分期：  Ⅱ期 20 例， Ⅲ 期 18 例。观察组男 24 例， 女 14 例；年龄 46~70 岁， 平均(53.45 ±3.14) 岁； 病灶直径 1.4~8.5 cm， 平 均(4.22±1.15)cm； 体质量指数 21~26 kg/m2 ，平 均(23.41±0.94)kg/m2 ；TNM 分 期：  Ⅱ 期 21 例， Ⅲ期 17 例。两组一般资料比较，差异无统计学意 义(P>0.05)，有可比性。

1.2  方法  对照组采用 RFA 治疗。经肝脏超声确 认肿瘤位置、大小，预设进针路线，患者取仰卧 位，在超声引导下根据预设穿刺路线从穿刺点将射 频针穿刺插入病灶内，根据病灶大小及时调整射频 针尖端位置，成功刺入病灶组织中心后，调节功率 为 100 W， 消融时间 15 min， 完成后确认消融情况， 若发现残余病灶及时补充消融。术后给予抗感染、 护肝等治疗。

观察组在对照组基础上采用奥沙利铂治疗。 RFA 治疗完成 1 周后，给予奥沙利铂(江苏奥赛 康药业有限公司， 国药准字 H20064296，50 mg) 85 mg/m 溶于 5002 mL 5% 葡萄糖溶液内静脉滴注， 每 2 周 1 次，共治疗 2 次。

1.3  观察指标  (1)比较两组临床疗效，治疗 1 个月后进行疗效评价。经核磁共振或 CT 检查病灶 完全消失为完全缓解；经核磁共振或 CT 检查病灶 体积减少≥ 30% 为部分缓解；经核磁共振或 CT 检 查病灶体积减少 <30% 或增加 <20% 为病情稳定； 经核磁共振或 CT 检查病灶体积增加≥ 20% 或出现 新病灶为进展。总有效率 =(完全缓解 + 部分缓解 + 病情稳定)例数 / 总例数 ×100%。(2)比较两组 治疗前后肝功能指标水平，包括门冬氨酸氨基转 移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆 红素(TBil)、直接胆红素(DBil)。采用酶标板 法测定 AST、ALT 水平，采用酶联免疫吸附法测定 TBil、DBil 水平。(3) 比较两组治疗前后 T 细胞 亚群指标水平， 包括 T 淋巴细胞(CD3+ ) 、诱导性T 细胞(CD4+ )、细胞毒性 T 细胞(CD8+ ) ，采用 流式细胞仪测定。(4)比较两组治疗前后肿瘤标 志物指标水平，包括趋化因子 9(CXCL9)、热休 克蛋白90(HSP90)，采用酶联免疫吸附法检测。(5) 比较两组治疗前后生命质量评分。采用肝癌患者生 命质量测定量表(QOL-LC)评估， 包括躯体、心理、 症状/毒副作用、社会功能4个维度， 标准分 100分， 得分越高表明生命质量越好。

1.4  统计学方法  采用 SPSS 22.0 统计学软件处理 数据，计量资料以(  ±s )表示，采用 t 检验，计 数资料以率(%)表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组临床疗效比较  观察组治疗总有效率为 92.11%，高于对照组的 71.05%，差异有统计学意 义(P<0.05)。见表 1。

表 1  两组临床疗效比较 [n (%)]
组别               完全缓解            部分缓解           病情稳定             进展             总有效率
观察组( n=38) 对照组( n=38) χ2 值 P 值	18(47.37) 9(23.68)	11(28.94) 11(28.94)	6(15.79) 7(18.42)	3(7.89) 11(28.95)	35(92.11) 27(71.05) 5.604 0.018

2.2  两组治疗前后 AST、ALT、TBil、DBil 水平比 较  治疗前，两组 AST、ALT、TBil、DBil 水平比 较，差异均无统计学意义(P>0.05 ) ；治疗后，两 组 AST、ALT、TBil、DBil 水平均低于治疗前， 且 观察组低于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05 )。 见表 2。

		表 2	两组治疗前后 AST、	ALT、TBil、DBil 水平比较( x(—) ±s )
时间	组别		AST(U/L)	ALT(U/L)	TBil(μmol/L)	DBil(μmol/L)
治疗前	观察组( n=38)		90.21±13.24	85.43±13.56	46.32±7.41	34.12±7.73
	对照组( n=38)		87.45±14.10	83.95±12.87	45.65±7.69	32.96±8.01
治疗后	观察组( n=38)		47.31±8.62*#	46.31±9.22*#	30.45±4.63*#	12.33±3.43*#
	对照组( n=38)		56.57±10.14*	57.45±11.03*	37.64±6.03*	18.56±5.06*

注：与治疗前比较， *P<0.05；与对照组比较， #P<0.05

2.3  两组治疗前后 T 细胞亚群指标水平比较  治 疗前， 两组 CD3+、CD4+、CD8+ 水平比较，差异 均无统计学意义(P>0.05)； 治疗后， 两组 CD3+、 CD4+ 水平均高于治疗前，且观察组高于对照组， 两组 CD8+ 水平均低于治疗前，且观察组低于对照 组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 3。

表 3  两组治疗前后 T 细胞亚群指标水平比较( x(—) ±s )

时间	组别	CD3+	CD4+	CD8+
治疗前	观察组( n=38)	60.12±6.76	26.92±5.76	33.95±8.42
	对照组( n=38)	59.68±7.02	27.31±6.13	35.14±7.96
治疗后	观察组( n=38)	69.79±5.69*#	39.45±6.53*#	22.51±4.23*#
	对照组( n=38)	65.23±6.35*	33.13±5.34*	27.65±5.44*

注：与治疗前比较， *P<0.05；与对照组比较， #P<0.05

2.4  两组肿瘤标志物指标水平比较  治疗前，两 组血清 CXCL9、HSP90 水平比较， 差异均无统计 学意义(P>0.05)； 治疗后， 两组 血 清 CXCL9、 HSP90 水平均低于治疗前，且观察组低于对照组， 差异有统计学意义(P<0.05)。见表 4。

表 4  两组治疗前后肿瘤标志物指标水平比较( x(—) ±s )

时间	组别	CXCL9(pg/mL)	HSP90(ng/mL)
治疗前	观察组( n=38)	921.54±58.73	0.11±0.03
	对照组( n=38)	915.46±55.61	0.10±0.02
治疗后	观察组( n=38)	675.23±36.18*#	0.04±0.01*#
	对照组( n=38)	723.49±40.57*	0.06±0.02*

注：与治疗前比较， *P<0.05；与对照组比较， #P<0.05

2.5  两 组 治 疗 前 后 QOL-LC 评 分 比 较  治 疗 前，两组 QOL-LC 评分比较，差异无统计学意义 ( P>0.05)； 治疗后， 两组 QOL-LC 评分均高于治 疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义 ( P<0.05)。见表 5。

表 5  两组治疗前后 QOL-LC 评分比较(分， x(—) ±s )
 

组别	治疗前	治疗后	t 值	P 值
观察组( n=38)	58.36±5.65	85.73±12.56	12.251	0.000
对照组( n=38)	58.95±6.11	71.34±13.12	5.277	0.000
t 值	0.437	4.884
P 值	0.332	0.000

3  讨论

已知PLC患者经治疗后3年生存期仅20%左右， 预后较差，因此，采取有效手段改善 PLC 患者预 后至关重要 [3]。
RFA 可将电极针精准插入病灶部位， 并向病灶 区域持续输入射频电流，从而激发病灶组织中分子 不断摩擦、震荡，产生热能，致肿瘤细胞因高温发 生变性或坏死。此外，RFA 还可通过高温阻断病灶 局部血供， 使直径 <0.5 cm 的肿瘤血管闭合，从而 迅速消融肿瘤病灶 [4-5]。奥沙利铂为第 3 代水溶性 铂类化合物，可与肿瘤 DNA 结合，形成蛋白质交 链、链内交链、链间交链， 从而拮抗肿瘤DNA转录、 复制过程，达到良好的抗肿瘤作用，被广泛运用于 无法行手术切除的晚期肝癌、肝肿瘤转移患者的治 疗中 [6-7]。


已知 CXCL9 是趋化因子亚组的一类，具有促 进 NK 细胞、T 淋巴细胞趋化和肿瘤血管扩张的作 用，其表达水平升高能促进肿瘤的转移、浸润 [8]。HSP90 是一种由肿瘤细胞分泌的蛋白，在肝癌等多 种恶性肿瘤患者血清中表达水平明显升高，与肿瘤 病情密切相关，可反映肿瘤病情及预后 [9]。

本研究结果显示，治疗后，观察组血清 CXCL9、HSP90 水平均低于对照组。 提示奥沙利 铂联合 RFA 治疗 PLC 患者可降低肿瘤标志物水 平。本研究结果还显示，治疗后，观察组治疗总有 效率和 QOL-LC 评分均高于对照组，AST、ALT、 TBil、DBil 水平均低于对照组。提示奥沙利铂联合 RFA 治疗 PLC 患者可改善肝功能，提高疗效和生 命质量。

CD3+ 可反映外周血中 T 细胞数量；CD4+ 可激 活机体内自然杀伤细胞、巨噬细胞 [10]。本研究结果 同时显示，治疗后，观察组 CD3+、CD4+ 水平均高 于对照组，CD8+ 水平低于对照组。提示奥沙利铂 联合 RFA 治疗 PLC 患者可改善细胞免疫功能。

综上所述，奥沙利铂联合 RFA 治疗 PLC 患者 可提高治疗总有效率和生命质量评分，降低肝功能指标和肿瘤标志物指标水平，以及改善 T 细胞亚群 指标水平，优于单纯 RFA 治疗效果。

参考文献

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