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摘要：HCC 作为一种高致死率的恶性肿瘤，近年来发病率持续升高。非编码 RNA 一直是癌症研究的热点，其中，环状 RNA 因其具有如吸附 miRNA 调节癌症发生发展等生物学功能，得到了广泛的关注。本文介绍了环状 RNA 的特性、功能和作用机制及其参与 HCC 治疗的研究进展。
关键词：环状 RNA；肝癌
本文引用格式：赵静 , 杨兴武 . 环状 RNA 与原发性肝癌治疗的研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(69):66.
1介绍
原发性肝癌（HCC）是一种致死率较高的恶性肿瘤，大概占肝癌的 90%。每年全球患肝癌死亡人数约为700,000[1]。大多数肝癌患者通常预后较差，常伴有转移风险、易复发。目前，寻找肝癌潜在的早期诊断生物标记物以及新的治疗靶标及有效治疗手段迫在眉睫。
作为非编码 RNA 家族的一部分，环状 RNA（circRNA） 是封闭的环状分子 [2]。circRNA 通常以组织和发育阶段特异性方式表达，而且表达丰度高。据报道其参与肿瘤进展的多个过程，这为肿瘤治疗提供了新的方向。在本研究中，我们简要介绍了 circRNA 的生物发生，特性和功能，并强调它们在肝癌治疗中的作用。
2 circRNA 的特征
2.1广泛存在和表达
据报道，总共有 5.8%~23% 的人类基因产生 circRNA，并且这些 circRNA 在组织和细胞类型之间动态调节 [2]。由于具有 RNA 酶抗性，circRNA 比线性 RNA 更稳定，这可能是导致 circRNAs 在神经元分化，胎儿发育和突触发育等一系列生理过程中积累的原因，而这种积累暗示它们可能在这些过程中发挥相关作用。此外，由于它们在血液和其他体液中的高稳定性，circRNA 也是疾病诊断的合适生物标志物 [3]。
2.2保守性
circRNA 的表达在哺乳动物中比较保守，如人类和小鼠 4% 的同源基因可以产生 circRNA，其中约 5%~30% 的
circRNA 完全保守。另外，大约 5%~10% 的人脑 circRNA 在猪脑中表达，并且 23% 的 circRNA 在小鼠和大鼠之间保守。
3 circRNA 的生物发生
circRNA 可主要分为三类：外显子环状 RNA（ecircRNA），内 含 子 环 状 RNA（ciRNA）和 外 显 子 - 内 含 子 环 状RNA（EIciRNA ）。一般都是通过外显子跳跃介导的套索内部剪接、内含子配对介导的反向剪接这两种模型驱动形成 [3]。
4 circRNA 功能
过去几年已经阐明了许多 circRNA 的功能。 例如，circRNA 可以通过不同的调控模式充当基因表达调控因子， 包括：转录和选择性剪接的调控，miRNA 海绵以及翻译。
4.1转录调控
已证明 EIciRNA 通过 U1 snRNA 结合位点与 U1 小核糖核蛋白（U1 snRNP）以及 RNA 聚合酶Ⅱ（Pol Ⅱ）相互作用， 并执行类似的顺式调节功能 [3]。此外，circRNA 以顺式或反式调节其亲本基因的转录并与核内 Pol Ⅱ复合体相互作用以激活其亲代基因的转录。
4.2miRNA 海绵
大多数 circRNA 主要定位于细胞质中，circRNA 包含miRNA 靶位点，而 miRNA 可以通过种子区域与 mRNA 的匹配 3'- 非翻译区域结合，通过竞争 miRNA，circRNA 能间接调节 mRNA 的翻译。
4.3翻译
研究显示，含有内部核糖体进入位点的 circRNA 在体内和体外均具有蛋白质编码能力，最近有研究发现在肌生成中起作用的 circ-ZNF609 可通过剪接依赖性帽独立机制编码蛋白质。
5 circRNA 与肝癌治疗
越来越多的证据表明，circRNA 参与自噬相关，凋亡， 细胞周期以及增殖，调节肿瘤细胞的生长、凋亡和细胞周期进程，这表明 circRNA 可能是癌症中的新型治疗靶点。多 条 证 据 表 明 circRNA 与 HCC 相 关。circMTO1（hsa_
circRNA_0007874/hsa_circRNA_104135）在 HCC 组织中显著下调，并通过扩大 miR-9 以促进 p21 表达来抑制 HCC 进展。此外，circMTO1 表达降低，HCC 患者的生存率降低，表明 circMTO1 可能是 HCC 治疗的潜在靶点。相关学者研究了 ciRS-7 和 HCC 之间的关系，发现与癌旁组织（n=35）相比 ciRS-7 在 HCC 组织中显著表达。ciRS-7 还通过靶向miR-7 来促进 CCNE1 和 PIK3CD 表达，随之增强 HCC 细胞增殖和侵袭。这些研究表明 ciRS-7 可能作为 HCC 新型治疗靶点。此外，circZKSCAN1 被发现在 HCC 组织中的表达显着低于癌旁组织（n=102）。circZKSCAN1 通过介导几种癌症相关的信号传导途径来抑制 HCC 细胞生长、迁移和侵入。
6 circRNA 与肝癌治疗的展望
与用合成分子如修饰的化学药物和 RNA 干扰构建物相比，控制人体特定组织和细胞中天然 circRNA 的表达可能产生大大减少的副作用。此外，这种控制可能是未来肿瘤治疗的新起点。circRNA 的主要功能之一是 miRNA 海绵。因此， 可以通过研究内源性 circRNA 海绵结构来设计和开发有效的人造海绵，以最终调节肝癌中的 miRNA 功能。人造海绵在开发靶向 miRNA 的药物方面具有广阔前景，由于 circRNA 的特异性和稳定结构，更利于 circRNA 在肝癌治疗方面的发展。
参考文献：
[1]Marquardt JU, Andersen JB, Thorgeirsson SS. Functional and genetic deconstruction of the cellular origin in liver cancer[J]. Nature Reviews Cancer, 2015,15(11):653.
[2]Chen LL, Yang L. Regulation of circRNA biogenesis[J]. Rna Biology, 2015,12(4):381-388.
[3]刘骏武 , 陈玲玲 . 线虫环状 RNA 分析 [J]. Hans Journal of Computational Biology, 2015,5(2):17-28.
《环状RNA（circRNA）与原发性肝癌（HCC）治疗的研究进展》附论文PDF版下载：
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