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摘要：目的探析利用孕妇妊娠早期TSH的正常参考值范围，并使用TSH固定临界值来确定亚临床甲状腺功能减退症的诊断率。方法选取2015年5月至2019年5月期间我院收治的92例孕妇和184名未怀孕的年龄匹配女性，并在妊娠早期进行血清TSH检测。把孕妇中的每个孕龄的TSH值中位数与非妊娠妇女进行比较，从研究人群获得孕龄，特定的5~95百分位数值。使用TSH固定临界值和GA特定的TSH临界值测量每个GA中亚临床甲状腺功能减退症的患病率，在妊娠早期通过超声检查确认孕龄。结果妊娠早期TSH中位数浓度持续下降，在使用固定临界值TSH>2.5mLU/L时亚临床甲状腺功能减退症的诊断率随着TSH的孕龄显著下降(P<0.001)，而使用GA特异性临界值所有GA的诊断率均为5%(P=0.995)。结论当采用TSH的固定临界值时，TSH测量时亚临床甲状腺功能减退症的诊断率随着孕龄显著降低，孕龄的特异性标准可能更适合亚临床甲状腺功能减退症的诊断。
关键词：甲状腺功能减退；妊娠早期；促甲状腺激素；孕龄；特异性临界值
本文引用格式：姜英.孕龄特异性临界值对妊娠早期亚临床甲状腺功能减退的临床诊断价值研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):35-37.
Clinical Diagnostic Value of Gestational Age Specific Critical Value for Subclinical Hypothyroidism in Early
Pregnancy
JIANG Ying
(Obstetrics and Gynecology Department,Ninth People's Hospital of Suzhou,Suzhou Jiangsu)
ABSTRACT:Objective To analyze the range of normal reference values for early pregnancy TSH in pregnant women and to use TSH fixed threshold to determine the diagnostic rate of subclinical hypothyroidism.Methods A total of 92 pregnant women and 184 unaged age-matched women admitted to our hospital from May 2015 to May 2019 were enrolled.Serum TSH was performed in early pregnancy.The median TSH value of each gestational age in pregnant women was compared with non-pregnant women,and the gestational age was obtained from the study population,with a specific 5~95 percentile value.The prevalence of subclinical hypothyroidism in each GA was measured using the TSH fixed threshold and the GA-specific TSH threshold,and gestational age was confirmed by ultrasound at early pregnancy.Results The median TSH concentration in the early pregnancy decreased continuously.The diagnostic rate of subclinical hypothyroidism decreased significantly with the gestational age of TSH(P<0.001)using a fixed threshold TSH>2.5 mL U/L.The specificity threshold was 5%for all GAs(P=0.995).Conclusion When the fixed threshold of TSH is used,the diagnostic rate of subclinical hypothyroidism during TSH measurement is significantly reduced with gestational age.The specific criteria for gestational age may be more suitable for the diagnosis of subclinical hypothyroidism.
KEY WORDS:Hypothyroidism;Early pregnancy;Thyroid stimulating hormone;Gestational age;Specific threshold
0引言
亚临床甲状腺功能减退症是一种异常高的促甲状腺激素(TSH)水平，游离甲状腺素水平正常，无甲状腺功能减退症状[1]。据研究报道，妊娠期亚临床甲状腺功能减退症与不良妊娠结局和胎儿神经发育受损有关，如妊娠期糖尿病、先兆子痫、早产、胎盘早剥[2,3]、胎儿窘迫的剖宫产率增加[4]、自然流产[5]和后代低智商[6]。Negro等人[7]的研究表明亚临床甲状腺功能减退症孕妇补充甲状腺激素可改善妊娠结局，根据这些结果Thung等人[8]、西班牙内分泌与营养学会[9]和Dosiou等人[10]推荐妊娠早期母体血清筛查促甲状腺激素。此外，内分泌学会建议在亚临床甲状腺功能减退症的孕妇中更换左旋甲状腺素[11]。由于人绒毛膜促性腺激素(HCG)和甲状腺素结合球蛋白的动态变化影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，妊娠期促甲状腺激素(TSH)和游离甲状腺素(FT4)的浓度发生变化[12,13]。根据这些研究报告，美国甲状腺协会(ATA)指南推荐了妊娠期特定的TSH浓度标准，用于亚临床甲状腺功能减退症的诊断(参考值范围：妊娠早期，0.1~2.5mLU/L；妊娠中期，0.2~3.0mLU/L；妊娠晚期，0.3~3.0mLU/L)[14]。然而，由于在此期间HCG和甲状腺素结合球蛋白浓度的突然变化，即使在妊娠的前三个月，TSH的浓度也发生变化。Li等人[15]的研究报告显示4~6周的TSH浓度中位数高于妊娠7~12周时的水平。考虑到妊娠早期TSH浓度的生理性降低，可以推测在妊娠早期使用固定的TSH临界值(>2.5mLU/L)可能导致不同孕龄亚临床甲状腺功能减退的诊断率不同。为了解决这个问题，本研究在妊娠早期获得了TSH的正常参考值范围，并使用固定的临界值(TSH>2.5mLU/L)确定了亚临床甲状腺功能减退症的诊断率。
1资料与方法
1.1一般资料
这项横断面研究选取2015年5月至2019年5月期间我院收治的孕妇，并在妊娠早期进行血清TSH检测。同时期选取一部分作为常规检查进行TSH检测的健康非妊娠妇女年龄匹配并登记入组(孕妇/非孕妇=1/2)。排除标准：①患有甲状腺疾病；②多胎妊娠；③流产；④死胎；⑤患有妊娠期糖尿病或慢性高血压。最后共有92名孕妇符合纳入标准，并且还选取了184名未怀孕的年龄匹配女性，两组年龄中位数均为28岁(P=0.163)。
1.2方法
把孕妇中的每个孕龄的TSH值中位数与非妊娠妇女进行比较，从研究人群获得孕龄(GA)，特定的5~95百分位数值。使用固定临界值(TSH>2.5mLU/L)和使用GA特定的TSH临界值(大于GA特定的95百分位值)测量每个GA中亚临床甲状腺功能减退症的患病率，在我院妊娠早期通过超声检查确认孕龄是一种常规方式。同时测量血清TSH，TSH的功能灵敏度为0.008mLU/L，参考范围为0.55~4.78mLU/L。
1.3统计学分析
统计分析通过SPSS 21.0版本软件，使用Mann-Whitney U检验、Fisher精确检验或卡方检验进行。百分位数是根据观察数据的经验分布计算的，采用非参数回归方法绘制了TSH与GA的关系图。当P值小于0.05时，结果被认为差异具有显著统计学意义。
2结果
2.1每个孕龄的孕妇TSH中位数和第5、95百分位数图1显示了每个孕龄的孕妇TSH的中位数和第5、95百分位数。
2.2非孕妇和每个孕龄孕妇的TSH中位数浓度比较
表1比较了孕妇和非妊娠妇女每个孕龄的TSH中位数值，孕龄3+0~5+6周孕妇TSH中位数浓度低于非妊娠女性，具有边际显著性(P=0.067)，其它各孕龄6+0~6+6、7+0~7+6、8+0~8+6、9+0~9+6,10+0~13+6周孕妇TSH中位数浓度均低于非妊娠女性，且差异均具有显著统计学意义(P<0.001)。与妊娠早期年龄组的TSH中位数值相比，妊娠中期TSH中位数值从第6周~第7周(P=0.008)和第7周~第8周(P=0.010)显著下降(TSH中位数浓度：6+0~6+6周,1.81mLU/L;7+0~7+6周,1.53mLU/L;8+0~8+6周,1.12mLU/L)。
2.3非孕妇和每个孕龄孕妇TSH浓度的5~95百分位数值比较
根据TSH浓度的显著下降，本研究进一步将孕龄重新分为3类：3+0~6+6周，7+0~7+6周和8+0~13+6周。3+0~6+6周有33孕妇，在7+0~7+6周有25孕妇，在妊娠8+0~13+6周有34孕妇。表2总结了各组中TSH浓度的第5~第95百分位值(第5~第95百分位值:3+0~6+6周为0.61~3.78mLU/L;7+0~7+6周为0.23~3.20mLU/L;8+0~13+6周为0.05~2.97mLU/L)。
2.4根据TSH固定临界值和GA特异性临界值测量每个孕龄亚临床甲状腺功能减退症的患病率使用TSH>2.5mLU/L的固定临界值，亚临床甲状腺功能减退症的诊断率随着孕龄的增加而显著下降(25%[8/33]在3+0~6+6周，13%[3/25]在7+0~7+6周，9%[3/34]在8+0~13+6周，P<0.001)。然而，使用GA特异性临界值(5%[2/33]在3+0~6+6周,5%[1/25]在7+0~7+6周,5%[2/34]在8+0~13+6周,P=0.995)对所有孕龄亚临床甲状腺功能减退的诊断率为 5%。
图2根据TSH固定临界值和GA特异性临界值，测量每个孕龄亚临床甲状腺功能减退症的患病率：当使用TSH的固定临界值>2.5mLU/L时，亚临床甲状腺功能减退症的患病率随着孕龄的增加而显著下降(P<0.001)。然而，使用GA特异性临界值(P=0.995)的亚临床甲状腺功能减退症的患病率在所有孕龄均为5%。
3讨论
本研究的主要发现如下：①孕妇TSH中位数浓度低于年龄匹配的非妊娠妇女；②妊娠早期TSH中位数浓度持续下降；③使用TSH>2.5mLU/L的固定临界值，亚临床甲状腺功能减退症的诊断率随着TSH测量的胎龄显著下降，然而使用GA特异性临界值在所有孕龄中诊断率为5%。
妊娠带来许多影响甲状腺环境的生理变化，包括血浆容量增加和肾脏清除率增加[16]。HCG与TSH受体的交叉反应性和甲状腺激素载体(甲状腺素结合球蛋白)的增加也影响正常妊娠中TSH和游离T4的水平，考虑到在整个怀孕期间HCG浓度和影响甲状腺激素的生理的动态变化，在整个妊娠期甲状腺激素的正常范围发生变化并不奇怪。此外，在妊娠早期[14]观察到TSH浓度的动态下降最为明显。本研究还显示，即使在妊娠早期，TSH浓度的正常参考值也会发生变化，特别是在7~9周的妊娠期观察到的突变。这可能具有潜在的临床意义，因为ATA的当前指南仅提供了针对TSH的三个月特定参考，并且在提供TSH的参考范围时可能细分妊娠早期。事实上，尽管亚临床甲状腺功能减退的患病率与当前研究中使用GA特异性第95百分位TSH值一致，但使用固定临界值TSH>2.5 mLU/L时，亚临床甲状腺功能减退的诊断率根据TSH测量时的孕龄而变化。这个问题在临床上很重要，哪个临界值对改善妊娠和胎儿结局更有用，值得进一步研究。
本研究比较了控制孕妇年龄后孕妇和非孕妇的参考值。Li等人[15]的研究报道了妊娠4~6周孕妇的参考范围与非孕妇相当，并提示非妊娠TSH值可作为妊娠早期的参考值。然而在本研究中，3+0~5+6周TSH的中位数浓度较低呈边际显著性(P=0.067)，6+0~6+6周TSH的中位数浓度比非孕妇显著降低(P<0.001)。TSH筛查和亚临床甲状腺功能减退症干预的最佳时机尚未确定，ATA指南推荐的TSH浓度正常参考范围来自妊娠9~12周的队列[14]。众所周知，胎儿在妊娠早期依赖母体甲状腺激素，胎儿发育需要适当的激素浓度[17]。可能需要建立早期胎龄TSH的参考值，因为许多专家同意早期筛查和治疗的效果[7]，之前的研究报告在怀孕12周之前用甲状腺激素替代治疗改善了妊娠结局，直到胎儿完全依赖母体甲状腺激素[18]。据报道，亚临床甲状腺功能减退症与不良后果有关，亚临床甲状腺功能减退症患者补充左旋甲状腺素可改善妊娠结局[7]。然而，关于TSH普遍筛查的益处和左旋甲状腺素补充的胎儿益处的数据是不充分的，并且在妊娠中普遍筛查和治疗策略存在争议[7]。
综上所述，当采用TSH的固定临界值时，TSH测量时亚临床甲状腺功能减退症的诊断率随着孕龄显著降低，GA特异性标准可能更适合亚临床甲状腺功能减退症的诊断。需要进一步的研究来确定TSH诊断亚临床甲状腺功能减退症的最佳临界值，特别是在妊娠和胎儿结局方面。
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