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【摘要】目的 观察孕晚期甲状腺功能亢进(简称甲亢)孕产妇促甲状腺激素受体抗体(TRAb)阳性率与三碘甲状腺原氨酸( T3 )、 甲状腺素( T4 ) 、游离三碘甲状腺原氨酸( FT3 ) 、游离甲状腺素( FT4 ) 、促甲状腺激素( TSH )的关系，并分析 TRAb 含量异常对妊 娠结局的影响。方法 回顾性分析 2018 年 1 月至 2021 年 6 月在惠州市第二妇幼保健院就诊的 176 例孕晚期甲亢孕产妇的临床资料，据 孕晚期血 TRAb 是否阳性，分为 TRAb 阳性组( 49 例， TRAb ≥ 1.7 IU/L)和 TRAb 阴性组( 127 例， TRAb < 1.7 IU/L) 。另回顾性分析 同期于院内正常孕检的 100 例正常孕晚期孕产妇的孕检资料，作为对照组。比较 3 组孕产妇血清 T3 、T4 、FT3 、FT4 、TSH 水平，不良妊 娠结局，以及新生儿发育情况。结果 与对照组比，TRAb 阳性组和 TRAb 阴性组孕产妇 TSH 水平显著降低，且 TRAb 阳性组显著低于 TRAb 阴性组(均 P<0.05 ); 3 组孕产妇 T3 、T4 、FT3 、FT4 水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05 ) ;对照组、TRAb 阴性组、TRAb 阳性组孕产妇流产、剖宫产占比逐渐升高， 且与对照组比， TRAb 阳性组孕产妇上述指标水平明显更高(均 P<0.05 ); 而 TRAb 阳性组和 TRAb 阴性组胎盘早剥、流产、剖宫产、产后出血孕产妇占比， 以及 3 组胎盘早剥、产后出血孕产妇占比比较， 差异均无统计学意义(均 P>0.05 ) ;对照组、TRAb 阴性组、TRAb 阳性组新生儿中低体质量儿、甲状腺功能异常占比均逐渐升高，且与对照组比，TRAb 阳性组 新生儿上述指标明显更高(均 P<0.05 ); 而 TRAb 阳性组、TRAb 阴性组胎儿宫内窘迫、低体质量儿、新生儿窒息、严重心脏畸形、甲 状腺功能异常占比， 以及 3 组间胎儿宫内窘迫、新生儿窒息及严重心脏畸形占比比较， 差异均无统计学意义(均 P>0.05 )。 结论 TRAb 阳性与孕晚期甲亢进展密切相关，TRAb 阳性孕产妇血清 TSH 水平异常降低，且流产、剖宫产等不良妊娠结局风险显著增大，低体质量 儿、新生儿甲状腺功能异常发生率更高;临床可通过及时监测甲亢孕产妇血 TRAb 含量变化，预测妊娠不良结局发生的风险，指导针对性预防，进而改善母婴结局。
【关键词】 甲状腺功能亢进,妊娠结局,三碘甲状腺原氨酸,甲状腺素,游离三碘甲状腺原氨酸,游离甲状腺素,促甲状腺激素
甲状腺功能亢进(简称甲亢)是临床妊娠期常见的合 并症，其中多数是由弥漫性甲状腺肿(Graves 病)引起。 Graves 病是一种自身抗体介导的、以甲状腺毒症为特征 的免疫性疾病，而引起 Graves 病的病因是促甲状腺素受 体抗体(TRAb)直接刺激甲状腺上皮细胞，导致体内甲 状腺激素过度分泌，从而出现临床甲亢的症状 [1] 。已有研 究证实，未接受及时治疗或甲亢控制不佳的妊娠期甲亢 患者会明显增大围产期各种不良妊娠事件的风险 [2]。TRAb 是 Graves 病治疗过程中重要的监测指标，TRAb 持续阳性 常提示有疾病进展或复发风险 [3] 。因此，本研究旨在观 察孕晚期甲亢孕产妇 TRAb 阳性率与三碘甲状腺原氨酸 ( T3 )、甲状腺素(T4 )、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3 )、 游离甲状腺素(FT4 )、促甲状腺激素(TSH)的关系，并分析血 TRAb 含量异常对妊娠结局的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析 2018 年 1 月至 2021 年 6 月 在惠州市第二妇幼保健院就诊的 176 例患有甲亢的孕 产妇的临床资料。据孕晚期血 TRAb 是否阳性，分为 TRAb 阳性组(49 例，TRAb ≥ 1.75 IU/L)和 TRAb 阴性 组( 127 例，TRAb< 1.75 IU/L );另回顾性分析同期 100 例正常妊娠孕产妇的孕检资料，作为对照组。TRAb 阳性 组孕产妇年龄 22~42 岁，平均(27.89±4.40 )岁;孕前 BMI 18.5~25 kg/m2 ，平均(21.11±1.20 )kg/m2.TRAb 阴 性组孕产妇年龄 23~43 岁，平均(27.04±3.04)岁;孕前 BMI 18.5~25 kg/m2 ，平均(21.61±1.10 )kg/m2 。对照组孕产妇年龄 22~41 岁，平均(27.71±3.29)岁;孕前 BMI18.5~25 kg/m2 ，平均(21.51±1.37 )kg/m2.3 组孕产妇一般 资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。纳 入标准：所有甲亢孕产妇均在孕前或妊娠产检时确诊为甲 亢，且符合《中国甲状腺疾病诊治指南：甲状腺功能亢 进症》 [4] 中的诊断标准，甲状腺肿大和(或)突眼症，血 清 FT3、FT4 水平升高，TSH水平降低;孕晚期者等。排除 标准：临床资料不完整的孕产妇;合并高血压、高血脂的 孕产妇;合并严重肝、肾功能损伤或凝血功能异常的孕产 妇;随访中断的孕产妇等。本研究获得惠州市第二妇幼保 健院医学伦理委员会审核批准。
1.2 治疗和检查方法 参照《妊娠和产后甲状腺疾病 诊治指南(第 2 版)》 [5] 治疗方案接受抗甲状腺药物治 疗：采用丙基硫氧嘧啶( PTU )治疗，对于使用 PTU 不能耐受时换成甲巯咪唑( MMI )治疗，维持孕产妇 血 FT4 水平接近正常参考值( 9 .07~19 .05 pmol/L)的上 限。采集所有孕产妇入院时空腹状态下静脉血 4 mL，离 心( 3 000 r/min，10 min)分离取血清，通过化学发光免 疫分析法测定 T3、T4、FT3、FT4、TSH 水平。正常参考值为 如下，T3 ：0 .98~2 .33 nmol/L，T4 ：62 .68~150 .80 nmol/L ， FT3 ：2 .43~6 .01 pmol/L，FT4 ：9 .07~19 .05 pmol/L，TSH ： 0.350~4.94 μIU/mL。采用化学发光免疫分析仪(深圳市 新产业生物医学工程股份有限公司，型号：Maglumi 2000 ) 检测血清 TRAb 含量，正常参考值为：TRAb<1.75 IU/L 。
1.3 观察指标 ①甲状腺激素水平。比较 3 组孕产妇 T3 、 T4、FT3、FT4、TSH 水平。②不良妊娠结局。比较 3 组孕产 妇胎盘早剥、流产、剖宫产、产后出血等发生情况。③新 生儿发育情况。比较 3 组孕产妇胎儿宫内窘迫、低体质量 儿、新生儿窒息、严重心脏畸形、新生儿甲状腺功能异常 发生情况。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 26.0 统计学软件分析数据， 计量资料均经 K- S 法检验证实符合正态分布且方差齐， 以 (x ±s) 表示，两组间比较行 t检验，多组间比较采用重 复测量方差分析;计数资料以 [ 例 (%)] 表示，两组间比较行 χ2 检验，多组间比较采用 χ2 趋势分析。以 P<0.05 为差 异有统计学意义。
2 结果
2.1 3 组孕产妇实验室指标比较 与对照组比，TRAb 阳 性组和 TRAb 阴性组孕产妇血清 TSH 水平显著降低， 且 TRAb 阳性组显著低于 TRAb 阴性组，差异均有统计学意 义(均 P<0.05 ); 3 组孕产妇血清 T3、T4、FT3、FT4 水平比 较，差异均无统计学意义(均 P>0.05)，见表 1.
2.2 3 组孕产妇妊娠结局比较 对照组、TRAb 阴性组、 TRAb 阳性组流产、剖宫产孕产妇占比逐渐升高，且与对 照组比，TRAb 阳性组孕产妇上述指标更高，差异均有统 计学意义(均 P<0.05 ); 而 TRAb 阳性组和 TRAb 阴性组 胎盘早剥、流产、剖宫产、产后出血孕产妇占比，以及 3 组胎盘早剥、产后出血孕产妇占比比较，差异均无统计学意义(均 P>0.05)，见表 2.
2.3 3 组新生儿发育不良情况比较 除流产胎儿的例数， 对照组共分娩 100 例新生儿，TRAb 阳性组共分娩 46 例新 生儿，TRAb 阴性组共分娩 125 例新生儿。对照组、TRAb 阴性组、TRAb 阳性组中低体质量儿、甲状腺功能异常新 生儿占比均逐渐升高，且与对照组比，TRAb 阳性组新 生儿上述指标更高，差异均有统计学意义(均 P<0.05 )， TRAb 阳性组、TRAb 阴性组胎儿宫内窘迫、低体质量儿、 新生儿窒息、严重心脏畸形、甲状腺功能异常占比，以及3 组间胎儿宫内窘迫、新生儿窒息及严重心脏畸形占比比 较，差异均无统计学意义(均 P>0.05)，见表 3.
3 讨论
大多数甲亢均由 Graves 病引起，而 Graves 病患者最 重要的特征是，体内存在可以与甲状腺 TSH 受体结合的 TRAb 。Graves 患者妊娠期间，TRAb 可以很容易地通过 胎盘，刺激胎儿的甲状腺，引发胎儿或新生儿生长发育异 常。若没有及时接受治疗，妊娠期间血清高滴度的 TRAb 可能会对胎儿和孕产妇造成严重不利影响，导致发生严重 的并发症，包括胎盘早剥、流产等 [6] 。因此，TRAb 检测 在 Graves 甲亢孕产妇的诊断和治疗中尤其重要。
TRAb 为甲亢孕产妇血清中的特异性自身抗体，能够 直接作用于甲状腺细胞膜上的 TSH 受体， 在甲状腺增大、 甲状腺功能活性调控中有着重要意义，也是甲亢的重要致 病因素之一。TRAb 增高，是导致机体发生甲亢的主要原 因， 由于 TRAb 的存在， 使得 TSH 的调节功能减弱， 从而 使其负反馈调节机制丧失， 导致 TSH 水平降低。因此， 本 研究中， 与对照组比， TRAb 阳性组和 TRAb 阴性组孕产妇 TSH 水平更低， 且 TRAb 阳性组低于 TRAb 阴性组。相关 研究发现，妊娠期女性的激素水平变化较大，机体代谢率 较高，妊娠期女性食量增加的同时，母婴对于甲状腺激素 的需求相对更大， 因此导致血清 T3 、T4 水平升高 [7] 。TSH 主要由自腺垂体分泌，主要作用在于调控甲状腺细胞增殖 与甲状腺激素分泌，直接影响甲状腺合成 T3 、T4 ，从而引 起 T3、T4 水平升高;但绒毛膜促性腺激素也会促进甲状腺 释放和分泌， 故临床医学中不能仅靠血清 T3、T4 水平判定 甲亢，可通过进一步分析 FT3 、FT4 及 TRAb 阳性率，以 提高临床诊断效能 [8] 。但本研究中，3 组孕产妇 T3 、T4 、 FT3 、FT4 水平比较， 差异均无统计学意义， 考虑可能为所 有入组孕产妇均规范使用抗甲状腺药物控制甲亢症状，维 持甲状腺激素指标在正常值上限所致。
孕晚期甲亢主要影响胎儿、胎盘的正常发育，母体甲 状腺分泌过多会抑制腺垂体分泌促性腺激素的作用，影响 三羧酸循环的氧化磷酸化过程，使胎盘能量不足、胎盘功 能低下，导致流产、剖宫产等不良妊娠结局的发生。在妊 娠结局方面，本研究结果显示，对照组、TRAb 阴性组、TRAb 阳性组流产、剖宫产孕产妇占比逐渐升高， 且 TRAb 阳性组流产、剖宫产孕产妇占比显著高于对照组，表明即 使通过抗甲状腺药物能够控制甲亢症状和维持FT3、FT4 在 正常值范围内，TRAb 阳性组孕产妇出现妊娠不良结局的 概率仍较高，因此，有必要对 TRAb 阳性孕产妇开展个性 化的临床随访观察研究。
抗甲状腺药物与 TRAb 一样，两者都可以通过胎盘进 入胎儿体内，而胎儿对抗甲状腺药物的清除率远低于母体， 抗甲状腺药物在胎儿体内可停留 3~5d [9]。接受抗甲状腺药 物治疗的 Graves 孕产妇， 其胎儿在分娩时体内往往同时存 在 TRAb 和抗甲状腺药物，两者之间的相互作用会影响胎 儿甲状腺功能 [10]。由于甲亢属于一种高代谢疾病， 容易导 致孕产妇食欲亢进，而胎儿营养吸收与机体代谢需要母体 的支持，因此当母体中甲状腺激素抗体较高时，则会对胎 儿的生长发育及母体健康造成危害，从而导致新生儿体质 量较低。本研究结果显示， 对照组、 TRAb 阴性组、 TRAb 阳性组新生儿中低体质量儿、甲状腺功能异常占比均逐渐 升高，且 TRAb 阳性组中低体质量儿、新生儿甲状腺功能 异常占比显著高于对照组，表明 TRAb 与甲亢疾病进展、 新生儿发育密切相关。
因此，对于甲亢孕产妇孕期需规范服用抗甲状腺药物， 持续监测 TRAb 在妊娠期间的变化，对于孕晚期血清高滴 度 TRAb 的孕产妇，应密切观察胎儿发育状况，并对其分 娩的新生儿进行密切监护，必要时给予早期干预;特别是 对于迟发性轻型新生儿甲状腺功能亢进症，由于症状不明 显，易被妇产科和儿科医生忽视。对于甲亢孕产妇，可以 联合产科、内分泌科、新儿科及超声科进行妊娠期全程管 理，对胎儿定期评估，对于可能发现的不良妊娠结局早发 现、早治疗，避免发生不良后果。
综上， TRAb 阳性与孕晚期甲亢进展密切相关， TRAb 阳性患者血清 TSH 水平异常降低， 且流产、剖宫产等不良 妊娠结局风险显著增大，低体质量儿、新生儿甲状腺功能异 常发生率更高;临床可通过及时监测甲亢孕产妇血 TRAb 含量变化，预测不良妊娠结局发生的风险，指导针对性预 防，改善母婴结局。但本研究属于回顾性分析，且选取均 为孕晚期孕产妇，研究结果相对受限，仍需增加样本量， 选取病例多样化，增加观察周期进行深入研究，以证实本 研究结果。
参 考 文 献
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