Wnt基因与类风湿性关节炎相关性的研究进展论文（附论文PDF版下载）

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摘要：类风湿关节炎 (RA) 是以周身小关节受累为主要特征的自身免疫性疾病，以关节滑膜血管翳形成为主要病理表现，可累及关节软骨与软骨下骨，最终导致关节残废。其发病机制尚未完全阐明，随着对 RA 研究的深入 , 其发病机制的有关研究主要集中在滑膜细胞异常的信号转导方面。Wnt 信号通路可参与细胞的增殖、分化和凋亡，在 RA 滑膜炎症及骨代谢等方面起重要的调节作用。在 RA 患者疾病发展过程中 ,Wnt 信号通路在成纤维细胞样滑膜细胞、成骨细胞、破骨细胞中发挥效应 , 调控炎症反应、软骨细胞的正常分化。

关键词：类风湿关节炎；Wnt 信号通路；骨代谢；滑膜炎症机制；综述

本文引用格式：刘国栋 , 伍镝 . Wnt 基因与类风湿性关节炎相关性的研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘,2018,18(72):118-119,122.

ABSTRACT: Rheumatoid arthritis (RA) is a general small joints involved as the main features of autoimmune disease, joint synovial pannus formation as the main symptoms, can affects the articular cartilage and subchondral bone, eventually leading to joint disability. The pathogenesis of RA is not completely clear. With the in-depth study of RA, the relevant studies on its athogenesis mainly focus on the abnormal signal transduction of synovial cells. Wnt signaling pathway is involved in cell proliferation, differentiation and apoptosis and plays an important regulatory role in RA synovitis and bone metabolism. In the course of disease development of RA patients,Wnt signaling pathway plays a role in fibroblast-like synovial cells, osteoblasts and osteoclasts, regulating inflammation and normal differentiation of chondrocytes.
KEY WORDS: Rheumatoid arthritis; Wnt signaling pathway; Bone metabolism; Mechanisms of synovitis; Review


0引言

类风湿性关节炎 (Rheumatoid arthritis．RA) 是一种以周身小关节受累为特征的自身免疫性疾病，其病理表现多为滑膜炎以及关节周围血管翳形成，进而关节软骨与软骨下骨破坏，最终导致关节残疾。RA 的发病率全球为 0.5%-1%，我国约为 0.42%，我国 RA 总患病人群约 500 万，男女患病比例约为 1:4，我国 RA 患者在病程 1-5 年、5-10 年、10-15 年及≧ 15 年的致残率分别为 18.6%、43.5%、48.1%、61.3%，显示随着病程的延长、残疾及功能受限发生率升高 [1]。RA 合并肺间质病变进展为肺纤维化患者中位生存时间约为 2.6 年或平均生存时间为 3 年 [2]。RA 患者心血管事件发生率比正常[3]极作用。Wnt 信号通路的调节失控可引起组织的纤维增生、炎性改变、再生异常、肿瘤和代谢异常 [6]。一般将 Wnt 信号通路分为经典信号通路和非经典信号通路：其中经典的 Wnt/ β-catenin 通路是指 Wnt 分泌性糖蛋白与脂蛋白受体相关蛋白 LRP（LRP5、LRP6）及细胞膜上卷曲蛋白受体（Frizzled receptor，Fzd）相结合，迫使胞浆内 β-catenin 降解受限，从而使 β-catenin 胞浆中的浓度相应增加并进入细胞核中，与 T 细胞因子（LEF/TCF）家族的转录因子及淋巴细胞增强因子形成复合物激活转录，Wnt1a、Wnt3a、Wnt7b 等都属于 Wnt 经典信号通路的蛋白；而非经典的 Wnt 信号通路有 Wnt/Ca2+ 通路和细胞极性（PCP）通路；PCP 通路可调节细胞运动和细胞骨架的动态变化，Wnt/Ca2+  通路可以促进 NFAT 基因的转人群发生率高 48% 左右 。RA 的发病机制尚不清楚，越来越多的研究表明，Wnt 信号通路参与了 RA 关节滑膜组织炎症发生及异常的骨免疫[4]，因而寻找与该病的相关 Wnt 基因，深入了解 RA 发病机制，为发现更有效的针对靶点的药物有十分重要的意义。现将 Wnt 信号通路与 RA 发病机制相关研究进展综述如下：

1 Wnt信号通路及调节功能

Wnt 蛋白家族是由一系列高度保守的 Wnt 基因编码构成，目前已知哺乳动物至少表达 19 种 Wnt 蛋白，其特点是由 Wnt 基因编码的一类不溶于水的分泌型糖蛋白，长度为350-380 个氨基酸，且带有一段 24 个半胱氨酸残基富集的高度保守信号区域，起始为疏水信号序列，其后含有多个糖基化位点 [5]。这些蛋白在胚胎发育的过程中呈现独特的表达形式以及不同的功能。Wnt 蛋白通过自分泌或旁分泌的不同方式在细胞增殖、形态发生、分化、迁移、存活中发挥积录过程，在上述两个通路中，Wnt 蛋白与酪氨酸激酶样孤独受体（Ror2）、Fzd 结合，通过 Rho 家族小 G 蛋白（包括 Rac 及RhoA）激活 Rho 联合蛋白激酶 JN 和 ROCK，从而调控细胞极性及其迁移 [7], 或使 Ca2+ 释放，钙调蛋白依赖的蛋白激酶II(CamkII) 与 PKC 激活，阻断 β-catenin 信号通路或参与调节细胞的黏附等 [8]，或发挥作用于核转录因子 NF-κB 当中 [9]，而 Wnt5a 为非经典通路的代表。

分 泌 型 卷 曲 蛋 白 相 关 蛋 白 (Secreted frizzled-related protein，sFRP) 家 族 和 Dickkopf 蛋 白 (DKK) 家 族 是 Wnt/ β-catenin 信号通路的重要调节因子，其中 sFRP 作为 Wnt/ β-catenin 信号通路的负性调节蛋白。可与 Fzd 受体竞争性结合 Wnt 而抑制 Wnt 配体对信号通路的激活。有研究证实，sFRP 的功能减退或缺失都会导致 Wnt/β-catenin 通路的过度激活 [10]。且 sFRP 作为 Wnt/β-catenin 信号通路的负调节剂。能够减少 β-catenin 在细胞内的过度蓄积，从而降低相关下游基因的表达。DKK 蛋白在 Wnt 信号通路中同样起负调节作用，虽然不能直接与 Wnt 结合，但 DKK 可以与低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）结合抑制 Wnt-Fzd-LRP 复合物的出现，从而使 Axin-APC-GSK-3β 降解复合体磷酸化， 降解 β-catenin，从而抑制 Wnt 信号通路 [11]。另外，硬骨素(Sclerostin) 是 Wnt/β-catenin 信号通路的负性调节蛋白，是一个骨重吸收的保护因子，研究表明 Wnt 共受体 LRP5 的突变会导致骨量的增加或减少，而分泌型 Wnt 拮抗剂硬化蛋白活性改变或失活对其影响较大 [12]。

2 Wnt 信号通路与 RA 滑膜炎症机制

首先，有研究表 明：Wnt 信号通路参与 RA 慢性炎症 过程[13]。成纤维样滑膜细胞 (FLS) 是 RA 最重要的病理特征，FLS 产生炎性因子，促进细胞基质降解，导致软骨和骨的持续性破坏。Xiao CY 等 [14] 研究证实 RA 患者 FLS 中 β-catenin 的表达提高，可激活 Wnt 信号通路，可使 RA 患者 FLS 激活。相关研究显示，在 RA 患者滑膜的 FLS 内发现增生大量与骨侵蚀相关的因子，尤其是长期患 RA 患者中，这些因子包括 Wnt7b、IL-1、IL-6 及肿瘤坏死因子 α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α) 等，TNF-α 是 RA 病理机制的核心环节。Du G 等 [15] 研究表明被激活的 Wnt/β-catenin 信号转导通路将增强 IL-1β、TNF-α 表达，从而促进基质金属蛋白酶(MMP) 生成，从而导致细胞外基质降解，引起关节软骨的破坏。Lee 等 [16] 研究证实 FLS 的 IL-1β、IL-6、CCL-2、CCL-7 和 MMP-9 等炎性因子的表达，可因Wnt 信号抑制剂分泌型卷曲相关蛋白 5（Secreted frizzled-related protein 5,sFRP5) 的调节而下调，且 sFRP5 在 RA 患者血清中显示表达下调。

Nakamura 等 [17] 研究证明，在 RA 中 Wnt7b 高表达，将 Wnt7b 导入 RA 的 FLS 和成骨细胞 (osteoblast，OB) 中发现 TNF-α、IL-1 及 IL-6 等相关促炎因子表达上调，上述促炎因子在 RA 发病机制中有显著影响。同样，Manara M 等 [18] 研究发现作为 DKK1 的主要诱导剂之一的 TNF-α,TNF-α 阻断剂可阻断DKK1 的功能。而 DKK1 作为 Wnt/β-catenin 信号通路的抑制剂，通过减少成骨细胞的数量，使骨量相应减少，间接导致破骨细胞分化 , 骨吸收加强。RA 患者滑膜中 Wnt1 诱导信号通路蛋白 3( WISP3) 的表达明显高于骨关节炎患者。在体外实验中，WISP3 可由多种促炎细胞因子诱导产生。Wnt1 蛋白诱导的信号通路能促进细胞黏附、成长和生存。在 RA 患者中，Wnt1 过度表达刺激纤连蛋白和前基质金属蛋白酶 3 的产生。Wnt5a 通过激活成纤维样滑膜细胞中的 PKC 途径， 促使 RA 患者的关节内促炎趋化因子产生。Wnt5A/Fzd 复合物被阻断后，能减少 IL-6,IL-15 和 RANKL 的表达，同时还能抑制滑膜的增生 [19]。Saito T 等 [20] 研究表明，炎症对 Wnt 信号通路也有调控作用，其作用表现在 RA 关节滑膜炎症控制后可继有 Wnt 信号通路中的 sFRP1、sFRP2 等负调控因子数量明显减少。

3 Wnt 信号通路与 RA 骨代谢

目前越来越多的研究证实 Wnt 信号通路在 RA 骨代谢方面发挥显著的作用。一般来说，正常骨形态结构由两部分组成，分别为成骨细胞 (Osteoblast，OB) 承担的新骨形成和破骨细胞 (Osteoclast，OC) 承担的骨质吸收，这两部分相互作用形成动态平衡的骨形态结构。而 Wnt 信号通路与成骨细胞的发育及分化有紧密联系。经典的 Wnt 信号通路会通过多种途径刺激骨的生成，其在成骨细胞分化的早期，经典通路通过刺激间充质干细胞向成骨细胞前体细胞分化，使其向软骨细胞及脂肪细胞分化能力受限，经典的 Wnt 信号通路还将减少成骨细胞及骨细胞的凋亡达到促进骨生成的目的。Uehara 等 [21] 研究证实非经典 Wnt 信号通路与经典 Wnt 信号通路可影响成骨细胞的生成，可能通过 Wnt5a 产生协同的作用完成。Kato 等的研究发现：低密度脂蛋白受体相关蛋白 5（LRP5）基因敲除的小鼠，脊柱中的骨小梁骨密度降低，2 个月大时因明显骨质疏松而发生胫骨骨折。同时分泌型卷曲相关蛋白 1 基因的缺失可能会激活 Wnt 信号通路，从而起到抑制成骨细胞与骨细胞的程序性调亡的作用 [22]。Zhang R 等 [23] 研究提示，β-catenin 可以活化包括  MC3T3-E1、C2C12、2T3 及 3H10T1/2 细胞等各种成骨细胞或成骨细胞前体细胞。

Wnt 信号及骨形态发生蛋白（BMP）之间的相互作用会对成骨细胞分化、骨形成以及 BPM 活性产生影响。Ming Zhang 等 [24] 发现，BMP-2 通过调控 Wnt 信号 Lrp 5、β-catenin 磷酸化抑制剂的表达和转导通路配体可促进成骨细胞中的β-catenin 表达，还能促进 Wnt3a 表达，并促使成骨细胞分化。而 Wnt3a 通过促进成骨细胞分泌骨保护素（OPG）, 发挥抑制骨吸收的作用。研究发现，Wnts 与 β- 连环蛋白调控成骨细胞的生存和增殖，通过控制骨保护素的分泌 ,β- 连环蛋白可以调控破骨细胞前体细胞和成骨细胞之间的联系和交流。

最近发现，在一定的生理病理情况下，Wnt 信号通路对骨吸收也有重大影响 [25]。近年来的研究结果显示，非经典 Wnt 信号通路与破骨细胞的生成密切相关。Moverare-Skrtic S 等[26] 通过对非经典 Wnt-JNK 通路中的 Ror2 做荧光素酶检测，证明 Wnt16 上调骨保护素 (OPG) 的生成，可通过非经典 Wnt 信号通路实现，从而间接使破骨细胞的生成被抑制。牛梦林等[27] 发现 Wnt5a 与类风湿性关节炎骨破坏和关节炎症进展相关。

Wnt5a 通过调节成骨前体细胞骨保护素（OPG）、IL-6、碱性磷酸酶 (Alkaline phosphatase，ALP) 和 JNK 的分泌和表达，可加重骨破坏和加快关节炎症进展。此外，Maeda 等 [28] 研究发现，Wnt5a-Ror2 提高破骨细胞生成，可通过激活 Wnt-JNK 通路来提高破骨细胞前体NF-κBS 受体活化因子配体（RANK） 相应受体的表达来实现。刘瑞霞等 [29] 研究同样发现，RA 患者外周血中单个核细胞（PBMC）表达破骨指标上调，并可能通过 NF-κB 信号通路调节骨的代谢。另有研究显示，DKK1 阻断Wnt 信号通路表达会诱导破骨细胞分化、促进骨吸收 [30]。

DKK1 被认为是一种重要的介质，与 RA 炎症和骨侵蚀有关， 其表达和疾病活动度成一定比例。据此猜测 DKK1 可能作为预测 RA 病情进展的新指标。


4总结

随着科技的不断进步及人们对 RA 研究的深入，其发病机制将会逐渐明朗，Wnt 基因在 RA 滑膜组织及骨免疫方面的作用也将会更加凸显。由此可推测，Wnt 基因可能会为RA 治疗提供美好的前景，这也可以帮助我们探索出一种改善 FLS 异常激活增殖及骨破坏的方法，为临床上研发治疗RA 的有效药物提供新的指导，值得进一步深入研究。

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