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摘要：由于缺乏适当的轴突再生，成人大脑和脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI）常常导致永久性的神经元缺损。SCI是导致残疾的主要原因，目前尚无临床公认的治疗方法。SCI后的功能损害是由于原发性机械损伤、继发性细胞死亡、反应性胶质瘤和受损轴突再生能力差等多因素作用造成的。最近的研究表明，Wnt配体及其抑制剂及其细胞内信号通路的组成成分在成年脊髓中的表达延长，典型通路的激活延长，提示Wnt蛋白家族在脊髓功能和生理中发挥作用，为脊髓损伤修复提供潜在治疗靶点。本文围绕近期相关研究进行论述。
关键词：Wnt信号通路；脊髓损伤修复
本文引用格式：文应丹,刘矿嫔.Wnt信号通路在脊髓损伤修复中的作用[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):102-103.
1脊髓损伤
SCI可由严重的神经损伤引起，有时会导致慢性功能畸形。据欧盟统计，约有33万人患有脊髓损伤，每年新增1.1万例。而美国每年可新增1.1万例脊髓损伤病例，新增45万人伤残脊髓损伤[1,2]。SCI，包括原发性和继发性损伤，这是一个世界性的医学问题。
继发性损伤在SCI中起关键作用，可通过细胞凋亡、氧化应激、炎症免疫反应等多种因素造成。尤其是在神经细胞凋亡方面，包括小胶质细胞和少突胶质细胞；并抑制白质和神经功能的恢复，阻碍SCI后多方面的功能恢复[3]。SCI是导致残疾的主要原因，目前尚无临床公认的治疗方法。SCI后功能下降多由机械损伤、继发性细胞死亡、反应性胶质瘤和受损轴突再生能力差引起[4]。近年来许多研究试图确定SCI的分子机制。原发性损伤是一种不可修复的损伤，由各种因素引起：如早期发生机械撞击、压迫和挫伤，会导致神经细胞、髓鞘、血管和支持性骨结构的损伤。而继发性损伤在脊髓损伤中起着更重要、更长久的作用[3]。发生SCI部位的中心表现为神经坏死，而二级组织损伤也在半影区明显，缺血、缺氧、兴奋性毒性、自由基形成、蛋白酶释放和炎症等过程加快节段性功能丧失的扩大。SCI后另一个严重的现象是少突胶质细胞在距损伤中心较远的地方大量死亡，导致脱髓鞘和轴突传导消失。病理学损伤远大于早期机械损伤，呈现出一个囊肿腔被失去轴突生长功能的胶质疤痕所包围[5-7]。也就是我们所理解的影响SCI后功能恢复的另一个重要障碍是创伤中心周围产生胶质瘢痕，这个胶质瘢痕会强烈抑制轴突再生[6-7]。SCI作为一种复杂具有进展性的临床疾病，总的来说它特征是神经元丢失、轴突破坏和脱髓鞘，尤其是在撞击部位。脊髓损伤影响神经元的变化，如萎缩和收缩。脊髓萎缩与皮质-脊髓束完整性和皮质灰质体积的减少有关，能够提示SCI激活了，某种退化过程。当脊髓受到创伤和机械性损伤、神经细胞开始死亡，大多数组织将会无法恢复或再生[8]。
2Wnt信号通路
Wnt信号通路，特别是典型的Wnt/β-catenin通路，首先被鉴定它们在致癌作用中的作用。然而，积累的证据表明，Wnt/β-catenin信号在胚胎发育中起着关键作用。Wnt/β-catenin与神经发育、轴突引导、神经性疼痛缓解、神经元存活和SCI有关。此外，在某些疾病中，细胞凋亡是通过抑制Wnt/β-catenin信号通路而诱导的。Wnt是一个具有良好特征的糖蛋白家族，在胚胎发育、影响神经元增殖、组成和存活等过程中发挥重要作用。Wnt信号通路主要分为三种不同的信号通路：典型Wnt/β-catenin通路、非典型平面细胞极性（Wnt-Jnk）通路和Wnt-Ca2+通路。在典型的Wnt/β-连环蛋白信号转导途径中，Wnt蛋白与受体的结合被破坏，而Lrp-5/6诱导Lrp-6磷酸化，进而诱导GSK-3β磷酸化，提高β-连环蛋白的稳定性，并诱导β-连环蛋白从腺瘤性息肉病大肠杆菌组成的蛋白复合物中分离。随后，β-连环蛋白被转运到细胞核，在那里它与TCF/LEF转录因子结合，从而调节细胞增殖、细胞凋亡或分化[3]。Wnt蛋白是一个在胚胎发育中起重要作用的扩散因子大家族，并且在调控细胞命运、增殖和轴突发育等方面也发挥着重要作用[9]。
近年来，有证据表明，Wnt蛋白在神经系统形成过程中也在轴突发育中起着重要作用。Wnt蛋白被认为是双功能轴突导向分子，一些Wnt蛋白可能通过排斥作用介导脊髓皮质-同轴束（CST）轴突。Wnt-1和Wnt-5a在小鼠脊髓灰质中表达，脊髓背侧呈杯状，沿颈、胸脊髓呈前、后递减梯度[9]。Wnt蛋白家族在神经系统发育、影响细胞增殖和模式、细胞极性和运动、轴突引导、神经元存活和连接以及细胞-细胞粘附过程中起着关键作用[10-11]。这一广泛的效应是可能的，因为靶细胞中引起的特异性反应依赖于Wnt配体、调节剂和受体的时空分布[12-16]在神经发育的早期阶段，蛋白质的Wnt家族在影响细胞增殖和模式、细胞极性和运动、轴突引导、神经元存活和连接以及细胞-细胞粘附中起着重要作用[17-18]。尽管我们对Wnt在正常或病变的成人中枢神经系统中的表达模式和功能知之甚少,但是Wnt蛋白家族在不同的发育过程中不可或缺。在目前的研究中,我们提供了证据表明Wnt配体的表达,其胞内信号通路的抑制剂和组件与成人脊髓相关,并激活某些长期规范化途径,这也表明Wnt蛋白质家族在脊髓中发挥这着生理功能。更重要的是，在大鼠脊髓损伤模型中，我们证明创伤会导致Wnt mRNA表达的生理模式发生显著的时间依赖性变化。
3Wnt信号通路在SCI修复的研究进展
Wnt在细胞中的潜在作用可能与SCI诱导的分子反应高度相关。通过限制继发性组织损伤的程度可以改善SCI的临床结果，后者在很大程度上取决于急性和慢性期诱导的炎症反应。损伤后几分钟，大量炎症反应被诱导，其特征是各种复杂和相互关联的事件和细胞反应，特别是涉及星形胶质和小胶质反应或白细胞浸润的反应。最近有人提出，典型的Wnt信号参与了小胶质细胞促炎的指示，而抑制和诱导作用也被分别提出了典型和非典型的信号在促炎中的作用。事实上，锂、Wnt1或Wnt3a的典型激活抑制了几种炎症事件，包括内皮活化、单细胞的跨内皮迁移和活化巨噬细胞产生的促炎性细胞因子。相比之下，在体外巨噬细胞活化模型中，TLR/NFKB信号传导促进了促炎细胞因子和Wnt5a的产生。反过来，这些因子通过FZ5介导的Wnt-Ca2+非典型途径的激活发挥自分泌作用，进一步增强促炎基因的表达。因此，Wnt5a被认为是关键的巨噬细胞衍生效应分子之一，通过自分泌和旁分泌信号触发和维持慢性炎症。此外，炎症反应和继发性细胞死亡的程度似乎与血脊髓屏障（BSCB）的破坏有关，BSCB可能需要激活内皮细胞中的B-连环蛋白以恢复其功能成熟BSCB的分子和结构特性。有趣的是，活跃的b-连环蛋白的生理血管样表达在伤口核心的灰质中丢失，伴随着编码典型抑制剂（如dkk和gsk-3b）的mRNA表达的早期峰值，以及随后的wnt5a mRNA的表达，后者先前被证明在反应性星形胶质细胞中表达。同样，在包括成纤维细胞和内皮细胞在内的其他细胞类型中也报道了Wnt5a的表达，这表明在SCI后参与恢复组织内稳态的所有细胞之间的相互作用，根据我们的结果，这可能涉及更多的Wnt蛋白家族的配体、受体和调节剂[4]。
Wnt蛋白是中枢神经系统损伤后轴突生长的关键因子。内源性Wnt2b和外源性Wnt3a均能直接促进成年哺乳动物视网膜B-连环蛋白依赖性中枢神经系统的再生，而分泌Wnt3a的成纤维细胞在SCI后一周进行移植，可通过促进大鼠轴突再生来改善运动恢复。相反，最近的研究表明，SCI诱导损伤部位周围Wnt5a的表达通过小鼠和大鼠Ryk受体的非规范激活抑制了皮质脊髓轴突的生长。通过鞘内注射RYK中和抗体，增强功能恢复，克服了这一作用。因此，锂对GSK-3b的抑制增加了SCI后受损神经元的内在生长能力，允许皮质脊髓和5-羟色胺能轴突在尾端显著萌发，促进功能恢复。另一方面，胶质瘢痕是由BSCB破坏和小胶质/巨噬细胞激活触发的。事实上，这个过程似乎与最大的BSCB分解区域和最大数量的活化小胶质/巨噬细胞相关。因此，我们不能排除至少部分Wnt促进轴突生长可能是通过对BSCB修复和炎症反应调节的间接作用介导的[4]。
总之，Tomohiro和Masao(4)的研究结果提供了有力的证据，证明Wnt在成年时被SCI表达和转录调控。这些新的发现为进一步研究个体Wnt蛋白在体内的功能，通过功能实验的丢失和增益，对健康和受伤的成人脊髓的不同细胞群体提供了重要的基础。在支持方面，文献中的证据已经表明Wnt不仅仅是SCI的旁观者。例如，Wnt5a被证明是由胶质瘢痕的反应性星形细胞表达的，并通过非规范RYK激活对皮质脊髓再生起抑制作用，而锂或Wnt3A诱导的儿茶素信号在SCI中发挥神经保护作用。这些发现，连同我们的数据和越来越多的证据表明，Wnt信号与成人神经退行性疾病和中枢神经系统发育有关，表明Wnt蛋白家族可能在SCI的病理生理学中发挥作用。
Nicholas[19]等人分析了Wnt/β-catenin信号在斑马鱼脊髓再生中的作用。以往的研究表明，将斑马鱼幼体暴露在小分子IWR1中可抑制损伤脊髓中的Wnt/B-连环蛋白信号传导，并防止轴突通过损伤部位伸长。然而，尚不清楚成人脊髓再生是否需要Wnt/β-catenin信号。我们发现，用转基因鱼和B-连环蛋白报告子在再生脊髓中Wnt/β-catenin介导的转录增加。此外，编码Wnt配体Wnt4b的基因在脊髓损伤后表达增加。脊髓横断后分泌性Wnt抑制因子dk1b的系统性过度表达抑制了β-catenin在脊髓中的激活，以及运动恢复、轴突再生和胶质桥形成。
最近研究表明，Ryk（与酪氨酸激酶相关的受体）是一种保守的高亲和力Wnt受体，Ryk-Wnt相互作用在发育过程中引导皮质脊髓轴突向下进入脊髓。在这里，我们报告RykWnt信号介导成人脊髓中皮质脊髓轴突生长的抑制。Wnt-5a在脊髓损伤后损伤部位周围的反应性星形胶质细胞中被诱导表达。在体外，Wnt-5a通过激活rho激酶抑制出生后小脑神经元的轴突生长。在胸椎脊髓挫伤大鼠中，鞘内给予RYK中和抗体可导致皮质脊髓束轴突显著生长，并增强功能恢复。因此，胚胎排斥信号在成人组织中的再表达导致中枢神经系统轴突再生失败[9]。
4展望
Wnt信号通路在胚胎发育的研究中起着重要的作用，然而，对于该通路上的关键因子与脊髓损伤的研究报告相对较少，我们可以作为今后一个重要的研究方向，为脊髓损伤的治疗提供新的线索。
参考文献
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