川崎病并发巨噬细胞活化综合征的研究进展论文

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摘要：川崎病是一种全身性血管炎，以心血管系统损害最为严重，约15%-20%未经治疗的患儿发生冠状动脉损伤，是目前儿童获得性心脏疾 病的首要因素。巨噬细胞活化综合征是风湿性疾病的一种严重危及患儿生命的并发症，而关于川崎病并发巨噬细胞活化综合征的相关病例报道 少见，其疾病的发病机制尚未明确，缺乏相应的诊疗指南。本文就川崎病并发巨噬细胞活化综合征的病因、发病机制、诊治及预后作简要阐述。

关键词：儿童；川崎病；巨噬细胞活化综合征；诊治

本文引用格式：章洁溶，牟仁奎，卢巧，等.川崎病并发巨噬细胞活化综合征的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(30):128-129.

        川崎病(Kawasaki disease,KD)又名皮肤黏膜淋巴结综合征 (cutaneous lymph node syndrome,MCLS)，该疾病是一种全身性 血管炎，好发于婴幼儿，尤其是6个月至5岁的儿童多见，疾病 病因尚未明确，可能是在基因易感性的基础上，并发感染或其他 因素触发的异常免疫有关⑴，是风湿性疾病的一种类型。其临床 表现主要包括以下6方面⑵:①抗生素治疗无效的发热；②全身 多形性皮疹;③双眼非化脓性结膜炎；④唇充血皲裂、杨梅舌；⑤ 急性期手足硬性水肿，恢复期手足脱皮或肛周皮损；⑥颈部非化 脓性淋巴结炎。KD最大的危害是心血管并发症，该病已成为儿 童获得性心脏病的主要病因⑶。


        巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS) 又称继发性或反应性噬血性淋巴组织细胞增生症(se-condary or reactive hemophagocytic lymphohistiocytosis)⑷，是风湿性疾病中 一种严重危及患儿生命的并发症⑸，最常见于全身型幼年特发 性关节炎(systemic— onset juvenile idiopathic arthritis,soJIA)患 者［气以T淋巴细胞或巨噬细胞过度活化为特征，进而引发细胞 因子风暴，导致机体出现异常免疫状态，患者主要表现为发热、 肝、脾及淋巴结肿大，全血细胞减低，严重的肝功能受损，血管 内凝血以及神经系统异常。有关MAS的报道最早是于1976年 Boom在美国第一届风湿病学术会议上描述了一例soJIA患儿最 终死于肝衰竭，随后在1985年Hadchouel等^［7］报道了有关7例 soJIA的患儿病程中出现类似于MAS的表现，而MAS这一术语 则是在1993年由Stephan等⑻正式引入，有关于MAS与噬血细 胞性淋巴组织细胞增生症(emophagocyticlymphohistiocytosis,H LH)的关系目前存在些许争议，但多数学者认为MAS属于继发 性的HLH。随后有关MAS的病例报道逐渐增多，大家对于该疾 病的认识也逐步加深。MAS病情进展迅速，易并发全身多脏器 功能损害，如不能及时诊断、治疗，死亡率可高达20%—60%^［9'^10］_o 高热往往是该疾病的首发症状，多表现为稽留热；除此之外，多 伴随肝脾及淋巴结的肿大，肝功能快速恶化，肝酶在短时间内迅 速升高；出现嗜睡、头痛甚至昏迷等中枢神经系统症状；皮肤易 出血，全身各个脏器功能均可受累等，该疾病的进展过程类似严 重脓毒症，在疾病诊断时需注意鉴别。该类患儿的骨髓穿刺组 织病理检查可见巨噬细胞，对疾病的诊断具有重要意义,但并非 所有患儿的骨髓穿刺病检均可见巨噬细胞。

1 KD并发MAS的病因及发病机制

        目前有关MAS的具体发病机制尚未形成统一的认识， 大多基于对噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH )的研究°T淋巴细胞功能缺陷与分化 良好的巨噬细胞过度活化和增殖，导致大量的炎性因子释放，如 肿瘤坏死因子-a (TNF-a)、白细胞介素(IL)-1、IL—6,致使全 身多器官系统出现免疫损伤。穿孔素主要是一种主要由NK细 胞及T淋巴细胞分泌的糖蛋白，其主要作用通过穿孔素颗粒酶 途径及FAS介导的死亡受体最终杀伤靶细胞^［11］，Vastert等^［12］ 发现穿孔素基因的突变是导致SoJIA患者并发MAS的重要危险 因素，Grom等^［13］作的一项有关soJIA并发MAS的研究中发现， 7例患儿中有4例存在NK细胞活性降低，NK细胞数量减少，且 穿孔素表达水平轻度升高，故有人提出检测穿孔素蛋白的表达 可预测soJIA的发生，甚至其可能影响该疾病的预后。Munc13- 4基因与soJIA患儿并发MAS有关^［14］_o但大多数人认为来自疾 病本身的异质性、复杂的多基因异常以及调节固有免疫的基因 异常等均参与了疾病的发生发展过程。

      多数学者认为KD的发病机制是免疫系统的高度活化以及 免疫系统的损伤双重作用，其中研究比较多的是超抗原学说，其 属于一种感染原的特殊成分，可在极短时间内激活T淋巴细胞， 从而产生大量的免疫球蛋白及细胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-a 等。因MAS与KD的发病机制类似，故认为MAS是KD延续的 结果，与免疫系统过度应答、炎性因子的大量释放以及感染的持 续存在相关^［15］。

2诊断

        典型的KD主要根据发热N 5天以及4条以上主要临床 表现即可诊断，但若在疾病早期超声心动图已证实存在冠状动 脉病变，且发热N 5天，即使临床特征未达4条，也可临床诊断 KD。与系统性红斑狼疮、皮肌炎等并发MAS的诊断一样，临床 工作中主要沿用2005年Ravell等^［16］提出的关于soJIA-MAS的 诊断指南，其参考诊断指标为：①神经系统功能障碍；②肝脾肿 大；③凝血功能障碍；④血小板计数W 262X 109/L；⑤白细胞计 数W4x10⁹/L；⑥血浆纤维蛋白原＜2.5g/L；⑦天门冬氨酸转移 酶〉59U/L；⑧骨髓穿刺组织病理学检查见巨嗜血细胞，而2016 最新更新的关于soJIA-MAS的诊治指南指出，当出现以下标准 时，需怀疑或诊断为soJIA-MAS：1)血清血蛋白大于684ng/ mL;(2 )出现以下任意两项：①三酰甘油大于156mg/kg.d；②血 小板计数小于或等于181x 109/L；③谷氨酰胺酶大于48U/L；④ 纤维蛋白原小于或等于360mg/dL。但在疾病早期，部分患儿骨 髓穿刺并不能找到嗜血细胞，所以在未找到嗜血细胞的情况下并不能完全排除MAS的诊断，且部分患儿在疾病早期即已岀现 血小板计数严重低下，出凝血功能障碍，给骨髓穿刺造成困难， 无法在疾病早期获取病理组织^[17'^18],故临床上尚缺乏高灵敏度 的指标来对MAS进行诊断。目前的研究重点包括血清铁蛋白 (Serum Ferritin, SF )、可溶性 CD25 ( s CD25 )、可溶性 CD163 ( s CD163 )、尿和血清的P2-微球蛋白，SF主要来源于巨噬细胞，在 MAS的疾病早期及可出现较高的SF,对MAS疾病的活动性以 及预后具有很好的指导作用^[19]o

       赵亚玲^[20]等通过278例KD患儿的病例回顾性分析，发现 对免疫球蛋白(IVIG)治疗无反应、年龄＞7岁、热程＞10天、关 节疼痛、血小板计数＜100xl07L.血清铁蛋白＞500ug/L等是 KD并发MAS的独立危险因素，那么对于具有以上临床特点的 KD,是否需要进行相关检查评判发生MAS的概率尚需进一步考 察。MAS是风湿性疾病的一种严重危及患儿生命并发症，KD- MAS可能具有自身的独特性，期望今后有更多这方面的研究，能 对KD-MAS提供更加规范诊疗方案。

3治疗及预后

        KD并发MAS尚缺乏标准的治疗方案,有研究表明及时应用 大剂量的糖皮质激素及环泡素A是目前的首选治疗方案⑵七糖 皮质激素主要是通过抑制T淋巴细胞产生细胞因子，同时抑制 巨噬细胞对抗原的处理，进而抑制机体的炎症反应，临床一般选 择甲泼尼龙，剂量可达到30mg/kg.d, 一般连续应用3-5天，后期 改为口服U%值得提出的是川崎病患儿对免疫球蛋白耐药或者 无反应者，主张早期应用激素，而针对MAS患儿早期也是建议使 用激素，故二者在治疗方面也有共同之处。

       环泡素A属于免疫抑制剂，部分学者认为当出现激素耐药 时可加用环泡素也有人主张对于轻症患儿，可单用大剂量的 激素四\但目前多主张在疾病早期联合应用大剂量的激素+环 泡素临床效果更佳。依托泊血小以及特异性细胞炎性因子 抗体也可用于MAS的治疗，且有报道指出血液净化亦对MAS治 疗有效仅气针对MAS的治疗过程中需兼顾原发疾病KD的影响， 其中在KD的治疗中使用抗凝剂是共识，尤其是对于存在冠状动 脉病变的患儿，需用至冠状动脉恢复正常，但在MAS的早期多存 在血小板减少的情况，那此时是否使用抗凝剂以及抗凝剂剂量 的选择是个值得关注的问题口】。但在KD与MAS的治疗过程中 也存在相同之处，比如IVIG是KD的一线治疗方案，激素是KD 的二线治疗方案，尤其是对于丙种球蛋白无反应型的KD,激素 是其首选方案，而激素也是MAS的一线治疗方案,且IVIG也可 用于MAS的治疗。

         随着科研技术的不断提高，近年来对生物制剂的研究有了突 破性的进展，同时在很多疾病的治疗方面也提到了生物制剂的应 用，比如MAS、严重脓毒症、多脏器衰竭等,生物制剂的应用可避 免免疫抑制剂所带的副作用。其中用于治疗MAS的常见生物制 剂是细胞因子拮抗剂，比如TNF受体拮抗剂、IL-1拮抗剂及IL-6 拮抗剂等，但同时也需注意药物的不良反应,尤其感染最常见。

        在预后方面，相关研究说明KD-MAS相对于So-JIA-MAS 的预后良好⑵】，但因国内缺乏关于KD并发MAS的病例报道， 且目前国内外关于该疾病的发病机制以及治疗尚未形成统一意 见，以及临床医师对该疾病认识的欠缺，临床上可能部分KD- MAS 患儿被忽略，甚至被误诊,这也可能是该疾病目前预后尚可 的原因，有文献报道中表明在KD患儿治愈后期随访第5年时病 情复发且并发MAS^[25],故需临床医师需加强对KD-MAS的认识, 对其进行深入研究，在疾病早期治疗，是避免误诊、漏诊的关键。

        因KD-MAS的病例报道相对较少，关于该疾病的发病机制 研究尚未获得突破性进展，加上临床医师对该疾病缺乏一定的 认识，故在治疗上尚缺乏统一的方案。对于长期发热的患儿，或 者KD患儿在治疗过程中岀现病情反复，治疗效果欠佳，均需警 惕KD-MAS的可能，早期诊断及治疗有利于疾病的预后。

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