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摘要：类风湿性关节炎（RA）是一种病程较长、给患者带来较大痛苦甚至生活障碍的疾病，属于中医“顽痹”范畴。其发病机制仍具有一定的争议，尚无公认的特效药。本文就国内外对于类风湿性关节炎病因病机的研究进展作出综述，以期对临床诊断及治疗作出指导。
关键词：类风湿性关节炎；病因病机；综述
本文引用格式：胡水寒，乔晨曦，于宗良，等.类风湿性关节炎发病机理研究概述[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):52-53.
Summary of The Mechanism of Rheumatoid Arthropathies
HU Shui-han1,QIAO Chen-xi2,YU Zong-liang1,FENG He2,YUAN Zeng-ze1,FU Peng-yu1,LIU Xiao-hui1*
(1.College of integrated Chinese and western medicine,Tianjin university of traditional Chinese medicine,Tianjin; 2.School of traditional Chinese medicine,Tianjin university of traditional Chinese medicine,Tianjin)
ABSTRACT:Rheumatoid arthritis(RA)is a disease with a long course of duration,which brings great pain and even life obstacles.It belongs to the category of“Wan Bi”in traditional Chinese medicine.Its pathogenesis is still controversial and there is no recognized specific drug.This paper reviews the research progress on the etiology and pathogenesis of rheumatoid arthritis at home and abroad in order to provide guidance for clinical diagnosis and treatment.
KEY WORDS:Rheumatoid arthritis;Etiology and pathogenesis;Review
0引言
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis,RA)是一种以对称性、多滑膜关节炎和关节病变为主要临床表现的慢性全身性自身免疫性疾病。RA在我国的发病率为0.32%～0.36%，其病理特点为关节滑膜病变[1]，最终导致关节软骨基质和关节囊的破坏、关节强直畸形，失去原有的功能，严重影响了病人的生活质量[2-3]。滑膜血管翳的形成是RA软骨破坏的直接原因，也是临床采取积极治疗的重要标志，尽早检出并处理有助于改善类风湿患者的预后[4]。随着医疗科技进步，其发病机理有诸多阐述，部分疗法已经显示出良好疗效。
1诱发因素
RA发病机制迄今未有定论，各种原因导致的关节滑膜中自身抗原（胶原）暴露、外源感染进入机体的共同抗原，都可能诱导的自身抗体及自身反应性T细胞的产生，此为重要的炎症始动因素。自身抗体（主要是IgG）的持续产生及变性，与诱导产生类风湿因子（抗变性IgG的自身抗体IgM）形成免疫复合物，沉积于关节滑膜及多种组织基底膜，激活补体导致炎症病理复杂化和迁延不愈。
遗传等内部因素、感染等外部因素诱发导致基因突变、炎性细胞浸润、促炎细胞因子和趋化因子的释放等也是疾病产生的原因。多种感染因子、自身抗原、特别是RF等致病性抗体由于具备较高的敏感性或特异性，其产生及高低与病情演变息息相关[5-6]，自身免疫及细胞因子网络的紊乱与关节炎性活动及破坏互为因果，在RA发生发展中也发挥了关键作用[7]。
1.1遗传与环境因素
在对同卵双胞胎的调查发现，类风湿性关节炎的遗传率对很高[8]，与RA最相关的基因主要为MHCⅡ类基因，RA虽然不是遗传性疾病，但这些等位基因的差异会影响个体对于疾病的免疫应答能力，基因变异则可能提高患病率[9]。但另一项研究表明遗传因素对于RA发病的影响较为局限，其在同卵双胞胎中的相似性仅为12%-15%[10]。环境因素对RA的发生发展可能更为关键，尤其是微生物因素[11]。有研究表明RA与肠道菌群直接相关。在患者发病早期阶段，肠道菌群失调会引发RA出现。
1.2饮食、生活习惯及肠道因素
有国外研究报道称，饮食与RA患者的病情发展关系较为密切。肠道是机体最大的免疫器官及食物消化、吸收器官，其肠黏膜与各种食物抗原广泛接触。肠黏膜通透性增加，大量食物中的非自身性抗原持续通过肠道粘膜屏障渗入血液，对机体产生刺激，可诱导机体产生口服食物抗原特异性抗体和炎症细胞因子，如增加TH2细胞因子IL-6、IL-4和TNF-α等炎症因子，导致RA等自身免疫性疾病的发生。有研究指出，咖啡、吸烟也可能是RF阳性RA发病的危险因素。若持续吸烟达30包年(365包为1包年)，则发生RA的危险性将增加10倍以上。另外，大量进食红色肉类、摄取总蛋白增加，或饮食口味偏淡、偏辣、喜食甜食均可能使RA发病的危险系数增加。但是这些研究结果并未得到确切证实。
1.3炎性细胞因子及感染因素
细菌抗原可以直接感染关节滑膜，或以超抗原的形式引起自身免疫反应，从而影响到关节[12]。有报道称，在RA患者的血液和滑液滑膜中可以分离培养出RA常见致病菌和相应的高滴度抗体。RA患者感染疱疹病毒后，病毒主要潜伏在有淋巴细胞浸润的滑膜下，能促进B淋巴细胞增殖，且巨噬细胞和T淋巴细胞难以抑制病毒复制，可进一步加重自身免疫性炎症反应[13]；另有报道认为风疹病毒及其疫苗也可以导致滑膜炎发生。
1.4激素水平因素
激素水平可能对于RA的发病有一定的影响。就性激素而言，流行病学调查显示RA患者中男性约为女性的三倍左右，女性绝经期前发病率升高明显，超越同龄男性，男、女发病率于80岁之后趋于一致，因此可以认为性激素参与了RA的发病及发展过程。此外，多种内分泌激素均可能影响炎性因子的产生与分布，从而影响RA的发病过程，但其确切机制仍有待进一步研究。
除以上因素，血小板微粒异常[14]、接触铅等重金属以及糖尿病史，外伤史，居住环境潮湿寒冷，季节变化均可能为RA发病可能的诱因。
2发病机制
2.1免疫细胞
最初的研究认为RA患者体内的TH1/TH2平衡被打破，向TH1偏移，产生多种促炎因子如IL-2、IL-12、IFN-γ等。但是在敲除IFN-γ受体的小鼠身上造模，反而形成更严重的炎症反应[15]。最近在对TH17的集中研究中发现，它能产生IL-17、IL-22、TNF-α等促炎因子，并受到IL-1β等因子的激活，刺激炎性滑膜组织进一步发展为肉芽组织，从而破坏关节[16]。与TH17作用相反的调节性T细胞，能够通过产生细胞因子IL-10、TGF-β来调节RA，抑制炎性反应。B细胞除了能产生自身抗体外，还能产生细胞因子、趋化因子以及充当抗原递呈细胞活化抗原特异性T细胞。已经证明在没有B细胞的小鼠身上不能诱导关节炎模型，并且以B细胞为靶点能够很好的治疗RA[11]。
此外，活化的巨噬细胞可以高度表达MHC II类分子，通过分泌多种促炎因子、趋化因子和基质金属蛋白酶(MMPs)等影响软骨组织；MMPs与金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）调控关节软骨基质的产生与降解，从而引起关节损害[17]；内源性或外源性因素可致患者对于某些自身抗原的发生应激性免疫反应，特别是在自身免疫性疾病患者体内，自身反应性T、B细胞的活化并产生高低度的特异性自身抗体。上述机制共同参与炎症的启动和维持、增加组织通透性、白细胞的黏附和迁移、基质的降解和血管新生，免疫屏障受损，产生广泛的促炎作用和组织破坏能力[18]。
2.2外泌体
外泌体（EXOs）是由多囊泡体(MVBs)胞膜内陷、出芽和脱落形成，通过MVB膜与细胞质膜融合分泌的微囊泡，内包含核酸、脂质、蛋白质及其他生物分子，通过转运各种生理和病理分子介导细胞间的通讯，在RA的致病及骨关节修复中起到重要作用[19]。如人滑膜纤维细胞分泌的EXOs可以诱导改变OA软骨细胞基因表达模式，促进软骨降解及基因表达，从而参与骨关节病的血管生成[20]。
2.3其他致炎因子
基质金属蛋白酶家族水平过度升高和基质蛋白酶抑制因子(TIMP)比例失衡，可通过调节组织重塑及细胞外基质降解影响RA发生与发展。另外，研究发现，在胶原诱导性关节炎小鼠关节液和滑膜组织中补体活化产物显著增高，产生致病性自身抗体[21]，发生破坏性小关节炎。
2.4中医方面
RA属于中医学的痹病、鹤膝风[22]，无论是因外感风、寒、湿、热发病，还是因体内正气不足发病，都与血瘀密切相关。“瘀血不去，新血不生”，临床表现为舌质紫暗或有瘀点，脉涩或结代，而久病瘀阻经络，脉络不通，则有痛有定处，皮下出现结节或瘀斑。
中医认为本证为本虚标实，大致可将其病机分为以虚为主、以实为主、虚实并重三类。虚证方面，陈湘君[23]认为RA发病根本原因在于机体气血虚弱、正气不足，因卫气亏虚、肝脾肾不足，客气邪风乘虚而入，致本虚标实；RA病久可见阴虚证候，周学平等[24]认为阴虚为RA的重要类型之一，其病机主要为先天禀赋不足，或后天劳伤、阴虚血亏，久病伤阴等致肝肾阴虚；邢巍[25]认为阳气虚衰、推动无力导致风寒湿邪难以祛除，留于脉道，痹阻经络而致关节肿痛；刘健[26]认为RA发病的根本因素是脾胃虚衰，后天之本不足、气血化生无源，营卫亏虚难以御邪，另一方面脾虚湿盛致痰浊内生，内外交困。宋仙芝[27]认为该病当以虚实并重而视，以上述诸虚为本，以风、湿、寒、热为标，且日久病机可由实转虚；林晓蓉[28]则认为寒湿为主要致病因素，寒性收引，痹阻经脉而为痛，湿性重着，阻滞气机而为肿。此外，证属实证者常具有较为明显的地域聚集，如邻海、低湿、严寒之处等。
3结语
综上所述，类风湿性关节炎的发病与遗传、基因突变、细菌病毒感染、趋化因子、免疫细胞的改变等都有一定的关系，干扰素-α和肿瘤坏死因子等炎性细胞因子、炎性抗体以及T、B细胞在疾病发展过程中起着重要作用。中医则认为在机体正气不足的条件下，风寒湿等外感六淫诱使，从而“合而为痹”。在指导临床方面相关研究仍有较大空间，需要根据患者的不同年龄、地域及疾病状态，结合中西医诊疗优势给予相应治疗。
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