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摘要：类固醇糖尿病（SDM）是一种特殊类型的糖代谢紊乱综合征，是由于内源性肾上腺糖皮质激素（GC）分泌增多，或外源性应用GC所导致的继发性糖尿病。随着糖皮质激素在临床的应用越来越广泛，使用GC导致的SDM的发病率越来越高，同时，越来越多的药物被用于治疗SDM，但不是所有降糖药均适合SDM的治疗。根据目前的统计，可能安全有效的治疗药物包括二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、肠促胰素和中性精蛋白胰岛素（NPH）。该文针对SDM的最新治疗研究进展予以综述，以便规范SDM的临床治疗。
关键词：2型糖尿病；糖皮质激素；胰岛素；治疗；药物
本文引用格式：黄志伟,曾朝阳.类固醇糖尿病药物治疗研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):116-117,120.
Progress of Research on Drug Treatment of Steroid Diabetes Mellitus
HUANG Zhi-wei,ZENG Zhao-yang*
(First Clinical Medical College of China Three Gorges University,Yichang Hubei)
ABSTRACT:Steroid diabetes mellitus(SDM)is a special type of glucose metabolic disorder syndrome caused by increased secretion of endogenous glucocorticoid(GC)or exogenous application of GC.Glucocorticoids are more and more widely used in SDM application,and the incidence rate of SDM caused by GC becomes higher and higher.At the same time,more and more drugs have been used in the treatment of SDM,but not all the above are suitable for treatment of SDM.According to current statistics,the relatively safe and effective therapeutic drugs may include metformin,α-glycosidase inhibitor,incretin and insulin(NPH).This paper focuses on the lastest study in the treatment of SDM,and the purpose of it is to standardize the clinical treatment of SDM.
KEY WORDS:Type 2 diabetes;Glucocorticoid;Insulin;Treatment;Drugs
0引言
类固醇糖尿病（Steroid-induced Diabetes Mellitus，SDM）是由于外源性应用糖皮质激素（Glucocorticoids，GC）或内源性GC分泌增多引起的特殊类型的糖代谢紊乱综合征，临床上属于继发性糖尿病的范畴。GC在临床上应用非常广泛，生理剂量的GC能参与并调控糖、蛋白质、脂肪的代谢，参与体内电解质调控，同时能起到平衡机体内外环境的作用，药理剂量的GC还具有抑制免疫、抗炎、抗休克和抗毒等作用[1]。内源性和外源性GC增多与高血糖关系十分密切，统计发现，库欣综合征中20%~60%的患者会出现葡萄糖耐量受损或糖尿病[2]。长期使用GC治疗的患者，发生糖尿病的风险增加36%~131%[3]，同时，SDM与GC使用剂量和时间呈显著的正相关关系[4]。本文主要对SDM的发病机制、临床特点及药物治疗进行综述。
1类固醇糖尿病的发病机制
SDM的发病机制主要包括：第一，促进肝脏糖原异生。GC能增强烯醇化酶（糖异生过程的限速酶）的表达，加速糖异生；同时，GC能促进三酰甘油、氨基酸和脂肪酸的释放，使得糖异生的底物增多，葡萄糖的利用受到抑制而导致血糖增高。第二，胰岛细胞损伤。GC还具有降低胰岛素的作用及增加对胰岛β细胞的毒性作用，大量的GC可抑制葡萄糖刺激后的血清INR释放，其长期作用可导致血糖升高及胰岛功能受损[5]。第三，“允许”和“协同”作用。GC对胰升糖素、肾上腺素及生长激素的升糖效应有“允许”和“协同”作用，其升糖作用与胰岛素的降糖作用相拮抗，在正常情况下，二者相互协调共同发挥着调节血糖的机能。当GC过低时，机体会发生低血糖；过多时，可拮抗胰岛素作用而导致糖耐量受损甚至糖尿病[5]。第四，骨骼肌损伤。Van Raalte DH等[6]认为，GC能导致骨骼肌损伤，促使蛋白质分解，细胞内脂质、游离脂肪酸增加，影响机体对葡萄糖的利用，进而导致胰岛素抵抗。
2类固醇糖尿病的临床特点
SDM具有其典型的临床特点，总结而言主要包括以下方面：
（1）起病较快：既往无糖尿病病史的人在GC治疗后平均6周作用可出现糖耐量异常[7]；（2）发病隐匿：病情较轻，较少出现多饮多尿等症状，且多在血糖筛查时发现；（3）肾排糖阈值降低：血糖值和尿糖值不成比例；（4）并发酮症比例低：合并糖尿病时不易并发酮症；（5）对胰岛素的治疗反应不一，部分患者有拮抗现象，与普通患者相比需要更大剂量的胰岛素方可有效控制血糖；（6）停药反应：停用GC后高血糖多能缓解，仅部分无法恢复；（7）时间性：GC所致的高血糖，常以午餐后至睡前血糖升高为主，空腹血糖常轻度升高或正常[8]。有流行病学调查显示，健康人群长期使用中等剂量的GC，会导致机体增加胰岛素分泌来代偿，而长期使用超剂量GC的患者，75-80%会出现糖耐量异常，10-15%会发展成为糖尿病。SDM的危险因素包括GC剂量、疗程、年龄、体重指数（BMI）、2型糖尿病家族史、烟酒史、男性等。
3类固醇糖尿病的药物治疗
3.1磺脲类和噻唑烷二酮类
磺脲类药物和噻唑烷二酮类药物是治疗SDM的早期候选药物。磺脲类药物与胰岛β细胞膜上的磺酰脲受体结合而增加胰岛素释放，噻唑烷二酮类药物通过结合及激活PPAR-γ而改善胰岛素抵抗，因而它们被提出用于治疗SDM。Kasayama等[9]观察了3例长期使用GC治疗后新诊断为糖尿病的女性患者，在服用格列美脲治疗4周后，患者的平均空腹血糖由12.6mmol/L降低到7mmol/L，但治疗期间多次出现低血糖的情况。同样，Willi等[10]观察了7例长期使用GC治疗后诊断SDM的女性患者，其胰岛素单药治疗治疗疗效欠佳，加用噻唑烷二酮类药物治疗5至8周后，7例患者中有6例能够减少每天的总胰岛素剂量，同时血糖水平有所改善，糖化血红蛋白轻微降低（7.4%vs7.2%，P<0.01）。但是，这两项研究都受到了规模小、持续时间短以及缺乏对照组的限制。因磺脲类药物有低血糖的危险，且其作用时间可能比预期的要长；噻唑烷二酮类药物会加重SDM患者体液潴留的风险，同时它还有增加体重的副作用。故目前磺胺脲类药物和噻唑烷二酮类药物均因为副作用而不作为治疗SDM的常用药物。
3.2α-葡萄糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidase inhibitor）是通过抑制小肠绒毛中分解寡糖为单糖的葡萄糖苷酶活性而发挥作用，常见的药物为阿卡波糖和伏格列波糖。关于α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗类固醇糖尿病的研究较少，其中，日本学者M.Tanaka等[11]的一项研究使用每天总量为0.6mg的伏格列波糖单药治疗6例SDM患者，患者的尿葡萄糖总量由25-144g/d（平均标准差55.7±40.1）下降到1.2-6g/d（3.3±1.9），（P<0.02）。故M.Tanaka等认为a-糖苷酶抑制剂是治疗SDM的最佳选择。由于a-糖苷酶抑制剂主要以控制餐后血糖为主，且要求饮食成分中有一定比例的碳水化合物才能发挥更好的降糖效果，因此，特别适合传统中国饮食结构的人群。故当SDM患者餐后血糖高时可以添加a-糖苷酶抑制剂控制血糖。
3.3格列奈类
格列奈类包括瑞格列奈和那格列奈，是一种类似于磺脲类的胰岛素促泌剂。TurkT等[12]在23例肾移植激素治疗后新发病的SDM患者中，选取14例接受了瑞格列奈治疗，6个月后，使用瑞格列奈的患者糖化血红蛋白从平均7.6%降至5.8%（P<0.05）。但是，这项研究有几个局限性，包括它的观察性设计和缺乏有效性对照。格列奈类药物作用的特点是：起效快（口服30分钟内起效）、达峰时间早（1小时达峰），用药后与使用GC后的血糖达峰时间不一致，且它还具有低血糖、体重增加、高胰岛素血脂的不良反应，增加胰岛β细胞的负担，故目前不作为SDM的常用治疗药物。
3.4二甲双胍
从目前的研究来看，二甲双胍可能是治疗SDM比较安全的选择。二甲双胍的作用机制是通过改善胰岛素敏感性，减少肝葡萄糖的生成，抑制葡萄糖在肠道的吸收，而且它与GC的作用最为密切[13]。Bostrom B等[14]的一项研究中，研究对象为2-15岁接受GC治疗的儿童急性淋巴细胞性白血病患者，研究人员让患者使用二甲双胍直到停用GC后，发现在17例单独使用二甲双胍降糖治疗的患者中，有12例血糖得到很好控制，4例患者需要同时使用胰岛素治疗，只有1例患者二甲双胍治疗失败；同时，在使用二甲双胍时也没有发生低血糖或其他严重的不良反应。在SeeligE等[15]的一项对照试验中，将诊断为SDM的成人患者，随机分为二甲双胍组和安慰剂组，治疗4周后，二甲双胍组患者餐后2小时中位数血糖（9.12vs12.02mmol/L，P=0.005）低于安慰剂组，并且在使用二甲双胍后可以明显减少代谢并发症。二甲双胍的优势包括其低成本、不增加体重、不导致低血糖、可能会降低心血管事件（UKPDS）等，同时二甲双胍是目前唯一一个既兼顾疗效，又兼顾费用及安全的降糖药物[16]，因而二甲双胍是治疗SDM比较安全的选择。
3.5胰岛素
胰岛素主要通过与肝脏、脂肪组织和肌肉等靶器官的细胞膜受体结合后发挥效应[17]。Katsuyama H等[18]将120例使用NPH和使用甘精胰岛素的SDM患者进行对比，发现两组之间的空腹血糖没有太大差异，但NPH组的患者能用相对较低的胰岛素剂量（0.27 vs 0.34 U/kg，P=0.04）使两组每天的平均血糖和中位血糖值接近，而且发生低血糖的概率更低。据推测，这种差异的原因可能是NPH的起效时间和达峰时间正好与GC血药浓度变化一致，因而NPH应与GC同时使用。关于NPH剂量，指南[19]推荐，泼尼松用量为10mg/日时，以体重为基础的NPH的初始值为0.1U/kg，泼尼松每增加10mgNPH剂量增加0.1U/kg，至最高剂量为0.4U/kg。而针对每天多次使用激素的患者，JensenDH等[20]指出，可以用甘精胰岛素或地特胰岛素替代NPH，以应对每天两次GC导致高血糖持续时间延长的问题。
3.6肠促胰素
基于肠促胰素的治疗药物包括胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1Rs）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。GLP-1葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌，并抑制胰高血糖素分泌，从而维持血糖稳定；DPP-4抑制剂能升高内源性GLP-1，改善胰岛素分泌，抑制胰高血糖素水平而控制血糖[21]。Katsuyama H等[22]在114例口服糖皮质激素导致的SDM患者中选取15例，给予口服西格列汀治疗后，他们的平均空腹血糖水平（10.8 vs6.7 mmol/L，P=0.004），糖化血红蛋白（7.6%vs6.5%，P<0.001）以及平均体重（61.6 vs 58.9 kg，P=0.001）均较前明显改善；另一项小型研究评估了接受泼尼松龙治疗后出现SDM的11例慢性肾病患者，他们在口服西格列汀治疗后，血浆GLP-1水平从1.16±1.71 pmol/L增加至4.48±1.53 pmol/L（P=0.001 4），餐后2小时血糖水平从12.9±2.7 mmol/L降低到10.8±2.3 mmol/L（P=0.031），HbA1c水平从（5.11±0.24）%降低到（4.90±0.31）%（P=0.0033），这表明DDP-4抑制剂对SDM治疗有效[23]。同时，有一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验还评估了GLP-1Rs的作用，试验观察了8例健康男性对比使用安慰剂+生理盐水、泼尼松+生理盐水、泼尼松+艾塞那肽治疗后葡萄糖耐量、胰岛素分泌和胰岛素敏感性之间的差异，试验组为皮下注射GLP-1受体激动剂艾塞那肽，对照组为皮下注射生理盐水。结果显示，试验组与对照组相比，艾塞那肽显著降低了餐后血糖（P=0.025）及餐后胰高血糖素水平（P=0.018），并且还提高了胰岛素敏感性（P=0.012）[24]。本研究表明艾塞那肽对泼尼松所导致的急性糖代谢受损有预防作用，同时还能恢复部分β细胞功能。但本研究也存在一定的局限性，包括观察时间太短、参与试验的病例数量太少以及观察对象仅为健康患者等。尽管肠促胰素治疗SDM的临床数据有限，但是其良好的药物效应、很少的副作用和更好的患者依从性都促使他们作为治疗SDM的良好选择方案。特别是当患者使用口服降糖药血糖控制不佳使用胰岛素后，出现体重增加、要求减少注射次数、频发低血糖等不良反应时，肠促胰素可以作为胰岛素治疗的良好替代方案[25]。
4结语与展望
自1950年Sprague首次用“类固醇糖尿病（SDM）”这一术语报告一例伴有高血糖和尿糖的Cushing综合征患者开始，随着半个多世纪的发展，目前对SDM的生理病理、预防、诊治等方面已经有了更深的认识，随着越来越多降糖药物的问世，需要医师在用药时综合多方面个体因素，合理考量用药方案。可能安全有效的治疗药物包括二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、肠促胰素和中性精蛋白胰岛素（NPH）。Perez A等[26]指出，对于短期应用GC引起血糖轻度升高者，其口服降糖药物宜选择起效迅速和降低餐后血糖为主的药物；对于血糖轻度或中度升高（随机血糖11.1 mmol/L以下）的患者，可使用非胰岛素降糖药；而对于单药无法理想控制血糖的SDM患者，可以选用两种或多种降糖药联合用药。
能用于SDM的治疗药物较多，目前二甲双胍及胰岛素等传统降糖药治疗SDM的临床研究较多，而GLP-1Rs、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等药物在SDM治疗中的研究较少，期待更多的临床研究证明其治疗SDM的安全性及有效性。随着降糖药物的不断增多，治疗方法的不断发展，联合治疗方案的不断完善，相信SDM的治疗效果会不断提高。
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