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摘要：在危重症领域，脓毒症及脓毒性休克是病死率较高的一种复杂临床综合征。尤其在重症监护病房，脓毒症的发病率越来越高。但脓毒症发病机制错综复杂，至今仍未完全阐明，其诊断和治疗对ICU医生更是重大的挑战。目前，我们仍在不断探索能改善脓毒症患者预后的治疗措施，有研究表明维生素D在抗感染、调节免疫方面发挥重要作用，维生素D可能对脓毒症患者疾病严重程度有所改善，但对于补充维生素D能否改善脓毒症患者相关临床结局还有待进一步研究。
关键词：脓毒症；维生素D；免疫功能；抗感染机制
本文引用格式：王雪慧,刘虹.维生素D治疗脓毒症相关机制及研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(59):89-91.
Mechanism and Research Progress of Vitamin D in the Treatment of Sepsis
WANG Xue-hui1,LIU Hong2*
(1.Shanxi Medical University,Taiyuan Shanxi;2.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University,Taiyuan Shanxi)
ABSTRACT:In the critical field,sepsis and septic shock are complex clinical syndrome with high mortality.Especially in intensive care units,the incidence of sepsis is increasing.However,the pathogenesis of sepsis is complicated and has not been fully elucidated.The diagnosis and treatment of sepsis is a great challenge to Dr.ICU.At present,we are still exploring treatment measures that can improve the prognosis of sepsis patients.Studies have shown that vitamin D plays an important role in anti-infection and immune regulation.Vitamin D may improve the severity of sepsis patients.However,whether vitamin D supplementation can improve the clinical outcome of sepsis patients needs to be further studied.
KEY WORDS:Sepsis;Vitamin D;Immune function;Anti-infection mechanism
0引言
脓毒症和脓毒性休克是目前导致住院患者尤其是ICU患者死亡的重要原因，全球关于脓毒症发病率及病死率的调查[1-3]均显示，脓毒症的发病率依然在逐年上升，德国一项前瞻性、多中心研究[4]显示严重脓毒症及感染性休克患者的总住院和ICU死亡率分别为50.9%和44.3%。虽然随着社会医学的进步，近几年脓毒症和脓毒性休克病死率有所下降，但在2006-2009年间的病死率仍高达29%左右，因此寻求对脓毒症治疗有效的药物成为目前的研究热点。
2016欧洲危重症医学会（ESICM）和美国危重症医学会（CCM）发表了关于脓毒症的第三届国际共识-Sepsis 3.0[5]修正了脓毒症定义：脓毒症是宿主对感染的反应失控导致危及生命的器官功能衰竭,为宿主自身的调节功能受损，临床上，主要以序贯器官功能评分（SOFA评分）大于等于2分诊断脓毒症。脓毒症发病机制错综复杂，姚咏明[6]等人将其归纳为：炎症反应平衡失调、免疫功能紊乱、凝血功能障碍及其他因素（脓毒症与神经-内分泌-免疫网络；脓毒症与细胞自噬；脓毒症与线粒体损伤；脓毒症与内质网应激；脓毒症与基因多态性）四大方面。近几年，对维生素D的相关研究越来越多，人体内维生素D除了经过在肝脏、肾脏两次羟化转变为其主要生物活性形式-1，25（OH）2D3，通过在肾脏、骨骼、甲状腺及肠道发挥调节钙磷代谢，维持细胞正常的生理状态和骨健康的经典生物学外，还包括抑制细胞增殖、调节细胞分化、诱导细胞凋亡、调节免疫功能、调节肾素-血管紧张素系统、调节胰岛素的分泌、调节肌肉功能等许多非经典生物学作用。多项研究显示维生素D的免疫调节及降低感染作用可能是改善脓毒症患者病情严重程度的机制。以下就维生素D可能治疗脓毒症的免疫调节和抗感染机制以及维生素D与脓毒症之间的关系进行综述。
1维生素D对脓毒症患者的免疫调节作用
机体免疫防御系统主要分为由上皮屏障、补体及免疫细胞（中性粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞）等组成的先天性免疫以及由T淋巴细胞和B淋巴细胞构成的获得性免疫两个方面[7]，目前研究[8]显示，在脓毒症发病机制中免疫功能障碍占有重要地位，免疫功能异常十大特征主要包括：中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、骨髓源性抑制细胞、补体、高细胞因子血症、免疫球蛋白、淋巴细胞数量功能变化、T细胞耗竭，各种细胞在体内发挥特定的功能。
1.1单核/巨噬细胞
具有非特异性吞噬和杀伤多种病原体、呈递抗原、产生多种细胞因子等作用，脓毒症患者体内免疫系统经历了免疫激活、抑制、麻痹，最后处于免疫紊乱的状态。脓毒症时，巨噬细胞在抗原刺激下产生炎症因子，诱导免疫细胞聚集，从而杀灭病原菌；单核细胞表面主要的抗原呈递分子HLA-DR（是诱导和维持病原免疫相关反应的核心分子成分）表达降低，从而丧失了对T细胞和B细胞的抗原递呈作用，使机体呈现出免疫抑制状态。1，25(OH)2D3不仅能增强单核/巨噬细胞的免疫功能，而且可以促进正常外周血中的单核细胞分化并成熟为巨噬细胞，将经过处理的抗原呈递给辅助性T淋巴细胞，促进合成IFN-γ，后者通过正反馈机制刺激巨噬细胞产生1α-羟化酶，生成1，25(OH)2D3[9]，另外，维生素D可刺激巨噬细胞产生前列腺素E（PGE），抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的表达以及巨噬细胞分泌炎症因子和趋化因子[10]。
1.2抗菌肽的免疫调节作用
抗菌肽（AMPs）是多细胞生物（细菌、植物、昆虫以及脊椎动物）机体内一类具有抗菌活性的碱性多肽物质，随着深入的研究，发现某些抗菌肽对部分细菌、真菌、病毒、癌细胞及原虫等均有杀伤作用。哺乳动物中单核/巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等均可表达抗菌肽，天然抗菌肽具有选择性免疫激活和调节功能。抗菌肽能够直接趋化特定的免疫细胞并释放趋化因子，促使先天性免疫细胞到达感染部位。此外，抗菌肽还能中和内毒素，通过其免疫调节作用抑制炎症因子（如TNF-α、IL-1、IL-6）的产生和释放[11-12]，哺乳动物抗菌肽主要包含cathelicidins和防御素（defensins）两大类。Cathelicidins家族可由单核细胞、淋巴细胞、NK细胞等多种免疫细胞产生，人源Cathelicidin家族只有一种抗菌肽：hCAP-18，其水解后可得到多种不同长度的活性多肽，其中LL-37所发挥的作用备受关注，LL-37不仅可以抑制内毒素（lipopolysaccharide，LPS）结合内毒素结合蛋白（LPS binding protein，LBP），而且可以干扰LPS与细胞膜受体CD14的结合，从而阻断炎症反应的进程，而CD14在炎症信号传递过程中发挥着重要作用[12]。此外，LL-37已被证明参与单核细胞/巨噬细胞分化，亦可增强GM-CSF/IL-4驱动的单核细胞向未成熟DC的分化。LL-37可诱导DC使其内吞能力明显增强，从而修饰吞噬细胞受体的表达以及上调CD86，CD11b，CD11c和CD18的表达[13-14]。Toll样受体（TLR）是主要的先天性免疫受体，存在于免疫细胞的表面，对细胞内的细菌产生直接抗菌活性，而维生素D可以通过TOLL样受体（TLRs）识别病原体，刺激并释放抗菌肽，继而启动天然免疫反应[15]，LOVE[16]等人发现维生素D可以诱导巨噬细胞产生LL-37，其实验测试了维生素D对巨噬细胞杀灭GAS（化脓性链球菌）的作用，用1，25(OH)2D3治疗巨噬细胞，降低了巨噬细胞控制GAS感染的能力，与报道的与其他病原体相关的增强巨噬细胞功能相反。而Dixon B M[17]等人证实健康成人抗菌肽（hCAP18/LL-37）与25-羟维生素D水平呈正相关，提出补充维生素D或暴露在阳光下可能会提高体内hCAP18/LL-37水平，从而增强抵制感染/败血症。另外，人防御素包含α和β两个亚组，其中部分防御素可促进体内的固有免疫和获得性免疫间的相互作用，从而增强机体的抗感染能力[11]，维生素D可以通过增加防御素β2的表达，从而使其在炎症过程中对免疫细胞产生趋化作用[18]。
DC是体内最主要的抗原递呈细胞（APC），通过激活T淋巴细胞而在免疫应答中起重要作用，是连接先天性和获得性免疫反应的重要桥梁。树突状细胞源于骨髓CD34+干细胞，通过血流进入组织成为未成熟树突状细胞，未成熟的树突状细胞具有较强的吞噬能力，容易吞噬抗原并将抗原呈现给辅助性T细胞（Th）。在微生物抗原或者危险信号的刺激下，DC迅速成熟并通过淋巴系统迁移至淋巴器官以刺激T细胞介导的免疫应答，在此过程中，DC将上调参与T细胞引发的细胞表面蛋白的呈递，包括MHC，CD40，CD80和CD86[19]。脓毒症引起DC凋亡的机制目前尚未得到充分研究，大量研究报道[19-20]，脓毒性DC表现出异常的细胞因子分泌模式，其中促炎细胞因子（TNF-α，IL-1β和IL-12）水平显著下降和抗炎细胞因子（TGF-β，IL-10）明显增强，这导致Th细胞向Ⅱ型辅助性T细胞（Th2）或调节性T细胞（Treg）的极化，造成免疫抑制的发生。DC衍生的IL-12被认为是一个重要的宿主防御的细胞因子，IL-10是一种多效细胞因子，具有抗炎和免疫抑制特性，在败血症的急性期，内源性IL-10产生和外源性增加IL-10浓度可以减少炎症的程度。树突状细胞可以启动免疫反应或诱导免疫耐受，1，25(OH)2D3的核受体是其主要靶点之一。脓毒症时，体内淋巴组织（如脾脏和淋巴结）和非淋巴组织（如肺脏）及外周血DC数量降低，同时期表面分子表达亦降低，尤以HLA-DR表达降低最为突出，受外源性刺激后IL-12生成受抑制而IL-10生成增加，从而进一步促进Th2和Treg转化，造成免疫抑制的发生。1，25(OH)2D3能够阻碍单核细胞向DC的分化，抑制幼稚DC分化为成熟DC，导致树突状细胞分泌IL-12减少以及增加了IL-10的产生，产生免疫耐受，以致不能激活T淋巴细胞，未成熟的树突状细胞减少了对CD4细胞抗原呈递的能力，进一步抑制CD4细胞转化成Th1、Th17,促进Th2的生成，使细胞因子的表达从Th1路径转变为Th2路径，另外1，25(OH)2D3可以直接作用于T细胞,使Th1/Th2平衡倾向于Th2并激活调节型T细胞[21]。
1.4T淋巴细胞与B淋巴细胞
T细胞与B细胞主要介导机体的获得性免疫应答反应。T细胞主要参与细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：一种是与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，使免疫效应扩大和增强。脓毒症中的细胞变化发挥负向免疫调节作用，脓毒症的主要发病机制在于过度的宿主反应，涉及促炎细胞因子和抗炎细胞因子，诱发感染，导致严重的淋巴细胞减少和免疫失调，从而使T细胞免疫力下降，表现为以Th2为主的免疫反应，多种抗原呈递细胞CD4+数量减少甚至凋亡，功能降低，无法呈递抗原及产生效应因子。树突状细胞在呈递抗原及活化效应性T细胞的同时能够诱导T细胞的增殖，而未成熟DC刺激初始T细胞活化增殖的能力较差，将诱导生成更多的调节性T细胞，而调节性T细胞（Treg）作为重要的抑制性免疫细胞，主要通过介导免疫抑制性与免疫无反应性发挥负调节作用[22]。脓毒症时大量免疫细胞（如B淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞和树突细胞）凋亡，导致抗原递呈能力下降以及抗体生成减少。维生素D可以通过维持DC处于未成熟状态，从而减少了T细胞的促炎反应。辅助型T细胞（Th）是1,25（OH）2D3的主要靶细胞，1,25（OH）2D3能够抑制Th细胞的增殖，从而调节细胞因子的产生，其中Th1细胞主要分泌IL-2，IFN-γ和TNF-α等炎症因子，诱导细胞免疫，Th2细胞主要分泌IL-3、IL-4、IL-5和IL-10等，介导体液免疫，维生素D可抑制T淋巴细胞分泌促炎因子IL-12、TNF-α、IL-2、干扰素γ（IFN-γ），以及增加抗炎因子IL-4、IL-5、IL-10的产生，抑制Th1细胞的活化，使CD4+T细胞朝Th2方向分化，减轻过度炎症反应[22-24]。T淋巴细胞分为CD4＋T细胞和CD8＋T细胞2个亚群，CD4＋T细胞主要是辅助性T细胞（Th），CD8＋T细胞包括杀伤性T细胞（Tc）和抑制性T细胞（Ts），宋淑军等人[25]给予小鼠经腹腔注射维生素D4IU/g后，指出CD4/CD8比值较对照组有一定程度的上升，表明维生素D可恢复小鼠部分免疫抑制状态。
2维生素D对脓毒症炎症反应机制的影响
脓毒症是各种病因引起的促炎及抗炎作用失衡最终导致了机体组织细胞的损伤。脓毒症早期处于过度炎症反应阶段，然后是耐受或免疫麻痹状态，过度炎症源于免疫（中性粒细胞，单核细胞/巨噬细胞，树突细胞和淋巴细胞）和非免疫细胞（血小板和内皮细胞）的大量激活）对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌和真菌的反应[26]。早期释放的细胞因子包括促炎和抗炎因子2大类，促炎因子主要包括：肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等）、干扰素（IFN-γ）等；抗炎因子主要包括：白细胞介素（IL-4、IL-10、IL-13）、转化生长因子-β（TGF-β），脓毒症患者体内促炎级联反应的发生负反馈的促进了抗炎因子的产生，从而抑制了促炎因子的致炎作用[6,27]。1，25(OH)2D3对白细胞介素系统、IFN-γ、CM-CSF、T细胞生长因子的活性及其他细胞因子生成均有抑制作用[21]。晚期细胞因子可与早期细胞因子互相作用形成正反馈效应，其中以高迁移率族蛋白B1(HMGB1)最为关键，HMGB由激活的单核/巨噬细胞以及坏死细胞的被动分泌产生，从细胞核移动到细胞质发挥作用，HMGB1一旦被大量分泌到细胞外，会加速脓毒症进程。而1，25(OH)2D3通过Nrf2/HO-1途径减弱LPS诱导的巨噬细胞HMGB1的输出和分泌，血红素加氧酶-1（HO-1）可以抑制HMBG1的易位和分泌，AP1、NFκb、Nrf2均是HO-1的调控原件，但以Nrf2最为关键，1，25(OH)2D3通过增加巨噬细胞中Nrf2的活性从而促进血红素加氧酶-1（HO-1）的转录和表达，导致HMGB1分泌的抑制，从而减轻脓毒症的炎症反应[28]，另外HMGB1可以与TLR4结合，促进细胞产生促炎因子，加剧组织炎症损伤，Toll样受体（TLR）介导的信号转导途径是脓毒症早期炎症激活及促炎反应的重要路径，它有以下三条信号途径，即TLR-髓系分化蛋白（M yD88）、IRAK-NF-КB诱导激酶（NIK）、NF-КB途径；TLR-M yD88、IRA-丝裂素活化蛋白激酶（M APK）途径和Janus激酶（JAK）、信号转导和转录激活因子途径（STAT）[29]，该途径除了致炎作用外，还有负反馈调节炎性反应的作用，1，25(OH)2D3通过增加模式识别受体蛋白在体内表达，激活TOLL样受体，启动固有免疫。
3维生素D缺乏与脓毒症的关系
许多调查显示维生素D缺乏已成为全球性问题，我国人群体内维生素D亦处于普遍缺乏水平。多项研究均显示维生素D缺乏可能与感染有关或者增加感染的风险，国内多项研究[30,31]显示儿童下呼吸道感染严重程度与血清25（OH）D3水平显著相关，这种相关性也存在于成人。有学者[32]进行了一项随机安慰剂对照的临床试验，比较了维生素D3与安慰剂对脓毒症患者维生素D和抗菌肽（LL-37）水平变化的影响，得出结论：高剂量维生素D3可快速安全地提高严重脓毒症或脓毒性休克患者的25（OH）D3总体水平和生物利用度，而且25（OH）D3生物利用度的变化与抗菌肽LL-37水平增加呈正相关。在另外一项前瞻性临床观察试点研究[33]中，调查了25(OH)2D3、1,25(OH)2D3、甲状旁腺激素（PTH）和重症监护病房（ICU）患者伴或不伴全身炎症反应综合症（SIRS）的情况，发现患有或不患有SIRS的患者具有相对较低水平的25(OH)2D3和1,25(OH)2D3，与ICU对照组和健康对照组相比，脓毒症患者的25(OH)2D3、1,25(OH)2D3水平均显着降低；与其他组相比，SIRS患者血清PTH和抗菌肽水平显着升高，得出结论，SIRS患者的VitD水平显着降低，VitD不足与SIRS和脓毒症的易感性增加有关。另外血清25（OH）D3水平可能为危重症患者脓毒症的预测因素，并与脓毒症患者的预后有一定的相关性[34]，维生素D浓度升高与器官功能障碍严重程度降低之间存在相关性[35]。
相反，在一例临床研究中[36]显示，重症ICU患者（ICU脓毒症组和ICU对照组）的维生素D浓度低于正常人，但与没有阳性病因证据的危重患者相比，败血症患者的维生素D浓度并未显著降低。对于疾病严重程度的评估，APACHE II，SAPS II和SOFA评分与维生素D水平之间存在非常低的负相关性，且不同25-（OH）D水平的患者的28天生存期或90天生存期没有区别，多因素Logistic回归分析显示，APECHE II和SAPS II评分是脓毒症导致死亡的独立危险因素，但血清维生素D浓度不是危重症患者诊断和评估的指标。另有研究[37]中给予维生素D缺乏的重症患者补充维生素D3一次540 000 IU的剂量，然后每月维持剂量90 000 IU，持续5个月的实验中得出结论：高剂量维生素D3与安慰剂相比并未降低住院时间，住院时间或6个月死亡率，在严重的维生素D缺乏亚组（≤12ng/mL）中观察到较低的医院死亡率，但该结论有待进一步研究应。在另一项观察性队列研究[38]中，纳入610例严重脓毒症患者。其中178人（29%）有感染性休克，333名患者（55%）存在维生素D缺乏症（<50nmol/L），得出结论：重症脓毒症或感染性休克患者在入住ICU时发现维生素D缺乏与90天死亡率无关；而且在严重脓毒症和感染性休克中，入住ICU时维生素D缺乏与死亡率增加无关。
脓毒症发病机制及其病理生理过程复杂，病死率高，因此探索治疗脓毒症有效药物成为目前研究的热点，综上所述，VitD在脓毒症发生发展的各个环节中均发挥着重要的作用，并且以维生素D为主要成分的药物普遍易得，尽管维生素D治疗脓毒症的确切机制仍不明确，但目前已有研究证实维生素D能够降低ICU脓毒症患者器官衰竭的发生率，因此我们要继续探索更多关于维生素D治疗危重症患者循证医学证据，尤其是多中心、随机、盲法、对照的前瞻性研究，相信维生素D会有广阔的应用前景，脓毒症患者病死率也会大幅度下降。
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