【摘要】免疫检查点抑制剂应用于肿瘤免疫治疗的同时可引起免疫相关不良事件，其中不良反应为糖尿病的较为少见。本文报道1例由免疫检查点抑制剂信迪利单抗治疗肺癌患者引发糖尿病合并糖尿病酮症酸中毒的诊治经过，并进行相关文献复习。
【关键词】信迪利单抗,糖尿病,酮症酸中毒
免疫检查点抑制剂信迪利单抗治疗可出现免疫相关不良反应，其中罕见的不良反应为糖尿病[1]。本文报道1例由免疫检查点抑制剂信迪利单抗治疗肺癌患者引发糖尿病合并糖尿病酮症酸中毒的诊治经过，并进行相关文献复习。
1病例资料
1.1一般资料患者，男，78岁，因“发现血糖升高2个月，腹痛伴呕吐10 h”于2022年3月3日入本院治疗。患者既往有非小细胞肺癌病史，于2016年行根治术治疗，辅助化疗共4个周期。于2021年复发非小细胞肺癌，再次行手术治疗，2021年8月开始给予信迪利单抗治疗，21 d为1周期。于2022年1月（信迪利单抗治疗第8周期）出现空腹血糖7.30 mmol/L，医嘱为控制饮食、每日监测血糖。2022年2月（治疗第9周期）空腹血糖9.91 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）8.80%，开始给予达格列净及甘精胰岛素治疗。在给予信迪利单抗治疗过程中一直有四肢麻木不适，前8周期无恶心及呕吐症状，第9周期开始有恶心及呕吐症状，未特殊处理。2022年3月1日给予第10周期信迪利单抗治疗，治疗后出现恶心、呕吐症状。2022年3月2日常规口服达格列净，并自行停用胰岛素注射。2022年3月3日出现呕吐5~6次，腹泻1次，并伴有腹痛及明显呼吸急促、口干症状，遂来本院急诊就诊。急诊科测血糖示21.50 mmol/L，其后以“糖尿病”收入本院内分泌科。患者否认既往高血压及冠心病病史，否认糖尿病家族史。平时无吸烟及饮酒嗜好。
入院时查体，体温36.4℃,脉搏114次/min，呼吸28次/min，收缩压159 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压90 mmHg，神志清楚，精神萎靡，呼吸急促，中重度脱水貌，双肺呼吸音粗，可闻及少许干啰音，心率114次/min，律齐，心音低钝，腹软，左下腹有压痛，四肢活动正常，双下肢无水肿。
1.2检查入本院内分泌科后完善相关检查。尿常规示尿酮体（+++）。血肌酐133.00μmol/L，血白蛋白33.70 g/L。血常规示：白细胞15.73×109/L，血红蛋白128.00 g/L，血小板180×109/L。凝血分析未见明显异常，N末端B型脑钠肽前体2105.30 pg/mL，HbA1c 11.30%，血清C肽0.03 ng/mL，血清胰岛素0.65μIU/mL。糖尿病相关抗体：抗谷氨酸脱羧酶抗体，抗胰岛细胞抗体，抗胰岛素抗体均阴性。促肾上腺皮质激素49.00 pg/mL。肺CT右肺纤维化病灶形成，双肺多发小结节，双侧胸腔少量积液，右侧胸膜局限性增厚。心电图：窦性心动过速，T波改变。血气分析结果见表1。
1.3诊断患者入本院内分泌科后诊断：1.糖尿病酮症酸中毒；2.肺癌手术及化疗后，免疫检查点抑制剂治疗中，免疫检查点抑制剂相关糖尿病。诊断依据，患者入院急诊测血糖示21.50 mmol/L，尿常规示酮体（+++），HbA1c 11.30%，血气分析示pH值7.01，则患者糖尿病酮症酸中毒诊断明确[2]。患者既往有非小细胞肺癌病史，有明确应用信迪利单抗注射液病史，在应用信迪利单抗注射液前血糖正常，在应用过程中出现血糖逐步升高，考虑为信迪利单抗所致的免疫相关糖尿病[3]。
1.4治疗患者入本院内分泌科后嘱停用达格列净，给予心电监护，吸氧，补液，纠正酸中毒，静脉泵入适量门冬胰岛素注射液[诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字S20153001，3 mL∶300 U]控制血糖。入本院内分泌科治疗第3天患者症状好转，恶心、呕吐及腹痛消失，可正常进食。入本院内分泌科治疗第6天复查尿常规、肾功能正常，撤胰岛素泵，当日出院。出院医嘱为德门谷冬双胰岛素[诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字S20227004，3 mL∶300 U]早餐前12 U，晚餐前11 U，于早、晚餐前即刻皮下注射；阿卡波糖片（拜耳医药保健有限公司，国药准字H19990205，50 mg/片）50 mg/次，3次/d，三餐时随第一口餐嚼服。
1.5治疗结果患者院外规律应用德门谷冬双胰岛素早餐前12 U，晚餐前11 U，餐前即刻皮下注射；阿卡波糖片3次/d，50 mg/次，三餐时随第一口餐嚼服。于出院后1周、出院后1个月来本院内分泌科门诊复诊，2次复诊检查血糖水平均在正常范围内，2次复查尿常规显示尿酮均为阴性。
2文献复习及讨论
信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体，属于程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，可与PD-1受体结合，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，但该药可引发多种自身免疫性疾病。临床报道信迪利单抗治疗可引起免疫性心肌炎[4]、甲状腺功能减退[5]、重度肝损害[6]、神经系统不良反应等[7-9]。信迪利单抗所致内分泌系统损害主要表现为甲状腺和胰岛功能受损，可导致糖尿病、糖尿病酮症酸中毒[10]。信迪利单抗诱导的糖尿病可发生在任何年龄段，且与应用免疫检查点抑制剂的时间相关，通常发生于用药后数周至1年[11-13]。
目前免疫检查点抑制剂相关糖尿病诊断依据为免疫检查点抑制剂用药史和血糖升高。若患者在应用免疫检查点抑制剂治疗前血糖正常，用药后满足以下三条之一时，可诊断为免疫检查点抑制剂相关糖尿病[3]：（1）典型糖尿病症状（高血糖所导致的烦渴、多饮、多尿、体质量减轻）或皮肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱的临床表现，并且随机血糖≥11.1 mmol/L；（2）空腹血糖≥7.0 mmol/L；（3）75 g葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1 mmol/L。
针对免疫检查点抑制剂相关糖尿病应采用胰岛素治疗[14-15]。不建议给予糖皮质激素和其他免疫抑制剂；如发生糖尿病酮症酸中毒应找出诱因、纠正脱水、高血糖和电解质紊乱，避免并发症。
达格列净是一种新型口服降糖药，为钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，主要作用是抑制钠和葡萄糖在肾脏近端小管S1段的重吸收，且这种降糖作用不依赖于胰岛素分泌[16-17]。糖尿病酮症酸中毒为达格列净的不良反应[18]。使用达格列净治疗时，应告知患者需进食足够的碳水化合物并摄入充分的水分。避免在饮食不规律、酗酒、长期禁食、低碳水化合物饮食、感染、接受减肥手术、围术期、停用胰岛素或减少其剂量等患者中使用。
本研究病例于信迪利单抗治疗第9周期开始给予达格列净片联合甘精胰岛素治疗控制血糖，于信迪利单抗治疗第10周期入本院内分泌科诊断为糖尿病酮症酸中毒。分析糖尿病酮症酸中毒可能原因：（1）2022年3月2日本病例常规口服达格列净，并自行停用胰岛素注射，而停用胰岛素或减少其剂量为影响达格列净发生酮症酸中毒不良反应的潜在危险因素[19-21]；（2）患者胰岛功能较差；（3）应用信迪利单抗引发胃肠道反应，饮食摄入减少；（4）患者频繁呕吐有脱水情况发生；（5）达格列净自身渗透性利尿导致血容量下降[22]。根据《药品不良反应报告和监测工作手册》评价方法，可判断本病例发生糖尿病酮症酸中毒与应用达格列净的关联性为“可能”。
临床糖尿病患者应用SGLT2抑制剂治疗时，若出现持续胃部不适、恶心、呕吐、腹泻等症状，监测血糖水平正常时，仍需检测血酮或尿酮，以排除非高血糖性酮症酸中毒[23]。应用SGLT2抑制剂治疗糖尿病时，因尿酮体水平升高可能出现延迟，建议定期进行血酮检测。
综上所述，信迪利单抗可导致糖尿病、糖尿病酮症酸中毒，用药期间建议定期监测血糖。临床应用新型降糖药达格列净时应严格掌握适应证，治疗过程中如出现恶心、呕吐等症状，应及时监测血酮、尿酮，若出现糖尿病酮症酸中毒应及时停用达格列净。对于胰岛细胞功能较差的糖尿病患者，建议避免应用SGLT2抑制剂，以避免发生糖尿病酮症酸中毒。
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