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【摘要】目的：观察信迪利单抗联合卡铂全身化疗用于宫颈癌复发转移患者的效果。方法：选取2020年1月至2023年1月该院收治的68例宫颈癌复发转移患者进行前瞻性研究，按照随机数字表法将其分为对照组和研究组各34例。对照组采用卡铂全身化疗，研究组在对照组基础上联合信迪利单抗治疗，比较两组客观缓解率（ORR），治疗前后成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）、脊椎蛋白2（SPON2）、癌胚抗原（CEA）水平、体征状态[卡氏（KPS）]评分，以及不良反应发生率和无进展生存期。结果：研究组ORR为85.29%（29/34），高于对照组的61.76%（21/34），差异有统计学意义（r＜0.05）；治疗后，研究组血清FGFR4、SPON2和CEA水平均低于对照组，KPS评分高于对照组，差异有统计学意义（r＜0.05）；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（r＞0.05）；研究组无进展生存期长于对照组，差异有统计学意义（r＜0.05）。结论：信迪利单抗联合卡铂全身化疗用于宫颈癌复发转移患者可提高ORR和KPS评分，降低血清FGFR4、SPON2和CEA水平，延长无进展生存期，效果优于单纯卡铂全身化疗。
【关键词】信迪利单抗；卡铂；全身化疗；复发；转移；宫颈癌；成纤维细胞生长因子受体4；脊椎蛋白2
Effects of Sintilimab combined with Carboplatin systematic chemotherapy the treatment of patients with recurrent and metastatic cervical cancer
ZHANG Yaosheng,YANG Xiuli,REN Xiao
(Department of Oncology of the First Affiliated Hospital of Nanyang Medical College,Nanyang 473000 Henan,China)
【Abstract】Objective:To observe effects of Sintilimab combined with Carboplatin systematic chemotherapy the treatment of patients with recurrent and metastatic cervical cancer.Methods:A prospective study was conducted on 68 patients with recurrent and metastatic cervical cancer admitted to this hospital from January 2020 to January 2023.They were divided into control group and study group according to the random number table method,34 cases in each.The control group was treated with Carboplatin systematic chemotherapy,while the study group was treated with Sintilimab on the basis of that of the control group.The objective remission rate(ORR),thefibroblast growth factor receptor 4(FGFR4)level,the spondin 2(SPON2)level,the carcinoembryonic antigen(CEA)level,the physical status[Karnofsky performance status(KPS)]score,and the incidence of adverse reactions and the progression-free survival time were compared between the two groups before and after the treatment.Results:The ORR of the study group was 85.29%(29/34),which was higher than 61.76%(21/34)of the control group,and the difference was statistically significant(r＜0.05).After the treatment,the levels of serum FGFR4,SPON2 and CEA in the study group were lower than those in the control group,and the KPS score was higher than that in the control group,the differences were statistically significant(r＜0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(r＞0.05).The progression-free survival time of the study group was longer than that of the control group,and the difference was statistically significant(r＜0.05).Conclusions:Sintilimab combined with Carboplatin systematic chemotherapy can improve the ORR and the KPS scores,reduce the serum FGFR4,SPON2 and CEA levels,and prolong the progression-free survival time in the patients with recurrent and metastatic cervical cancer.Moreover,it is superior to single Carboplatin systematic chemotherapy treatment.
【Keywords】Sintilimab;Carboplatin;Systematic chemotherapy;Recurrence;Transfer;Cervical cancer;Fibroblast growth factor receptor 4;Spondin 2
宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着病情进展会出现异常阴道流血、排液等症状，极易发生复发转移[1-2]。宫颈癌复发转移患者已错过最佳手术时机，因此临床多采用卡铂进行全身化疗，能够有效降低细胞因子和肿瘤标志物水平，改善临床症状[3-4]。但患者最大耐受剂量不高，预后较差，甚至出现二次复发。信迪利单抗是一种靶向程序性细胞死亡受体1的人源化单克隆抗体，能够有效阻断免疫T细胞表面对应因子与配体的结合，进而重新激活T细胞的肿瘤杀伤功能[5]。本文观察信迪利单抗联合卡铂全身化疗用于宫颈癌复发转移患者的效果。
1资料与方法
1.1一般资料选取2020年1月至2023年1月本院收治的68例宫颈癌复发转移患者进行前瞻性研究。纳入标准：符合《宫颈癌磁共振检查及诊断规范专家共识》中宫颈癌的诊断标准[6]；性生活、妇科检查后出现接触性阴道流血或血性白带，阴道常有异常排液，伴有腥臭味或恶臭；年龄≤75岁，一般情况良好，研究期间无死亡或脱落；可耐受常规检查和治疗；经可疑病理活检确诊为复发；未因复发转移进行过临床治疗，且卡氏（KPS）评分≥60分。排除标准：存在严重基础性疾病或脏器病变；存在凝血功能异常、意识及智力障碍或其他先天性疾病；对本研究使用药物过敏；不配合研究。患者及家属了解本研究内容并自愿签署知情同意书，且研究经本院医学伦理委员会审批通过（批准文号：180026）。按照随机数字表法将其分为研究组和对照组各34例。研究组年龄49~73岁，平均（61.30±4.47）岁；病程1.4~3.7年，平均（2.64±0.62）年；临床分期：ⅡB期11例，ⅢB期14例，ⅣA期6例，ⅣB期3例；体质量指数（BMI）18~22 kg/m2，平均（20.20±0.30）kg/m2。对照组年龄50~75岁，平均（62.20±4.39）岁；病程1.5~3.9年，平均（2.73±0.71）年；临床分期：ⅡB期10例，ⅢB期12例，ⅣA期7例，ⅣB期5例；BMI 19~23 kg/m2，平均（20.70±0.28）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。
1.2方法两组均给予卡培他滨片（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，0.5 g）治疗，2.5 g/m2，分早晚餐后半小时口服。对照组采用卡铂全身化疗。给予280 mg/m2卡铂注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H20020181，10 mL∶50 mg）静脉滴注，1次/3周。
研究组在对照组基础上联合信迪利单抗注射液[信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016，10 mL∶100 mg]静脉滴注治疗，200 mg/次，输注时间控制在45 min，1次/3周。
两组均以3周为1个治疗周期，共治疗2个周期，治疗期间严密监测患者生命体征，并详细观察及记录不良反应发生情况，以调整后续用药方案。
1.3观察指标（1）比较两组客观缓解率（ORR）。完全缓解（CR）：病灶完全消失，维持4周；部分缓解（PR）：病灶最长径缩小≥30%，维持4周；病情稳定（SD）：介于PR与PD之间；病情进展（PD）：病灶最长径增加≥20%或出现新病灶[6]。ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%。（2）比较两组治疗前后细胞因子和肿瘤标志物水平。抽取患者静脉血3 mL，以离心半径8 cm、转速3500 r/min离心5 min，取上层血清，采用酶联免疫吸附法检测成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）、脊椎蛋白2（SPON2）和癌胚抗原（CEA）水平。（3）比较两组不良反应发生率。（4）比较两组治疗前后体征状态评分。采用KPS评估，评分越高提示患者体征状态越好。（5）比较两组无进展生存期。随访3个月，统计患者从治疗后至疾病进展时间。
1.4统计学方法应用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组ORR比较研究组ORR为85.29%（29/34），高于对照组的61.76%（21/34），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
2.2两组治疗前后血清细胞因子和肿瘤标志物水平比较治疗前，两组血清FGFR4、SPON2和CEA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清FGFR4、SPON2和CEA水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
2.3两组不良反应发生率比较研究组不良反应发生率为38.24%，对照组不良反应发生率为29.41%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。
2.4两组治疗前后体征状态评分比较治疗前，两组KPS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组KPS评分均高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义义（P＜0.05）。见表4。
2.5两组无进展生存期比较研究组无进展生存期为（2.60±0.22）个月，长于对照组的（1.85±0.30）个月，差异有统计学意（t=11.275，P=0.000）。
3讨论
宫颈癌主要由人乳头瘤病毒感染引起，并在多种致癌因子作用下出现细胞增殖失控，早期症状不显，具有隐匿性高、病情进展快等特点，易发生复发、转移[7-8]。目前，全身化疗为宫颈癌复发转移患者的主要治疗方案，但患者生命质量仍较低。
卡培他滨为临床常用的氟尿嘧啶类口服化疗药物，进入机体后可经胸苷磷酸化酶催化代谢形成具有抗肿瘤活性的氟尿嘧啶；卡铂为细胞周期非特异性药物，二者均能够选择性作用于肿瘤细胞DNA结构，导致DNA双链断裂，阻碍肿瘤细胞DNA复制、转录，从而达到降低血清肿瘤标志物水平、抑制肿瘤进展的目的[9-10]。但对患者缓解作用有限，且难以激发免疫细胞因子活性，不利于机体后续免疫系统杀伤肿瘤细胞。已知肿瘤细胞表面的靶向程序性细胞死亡受体1可与其配体结合，致使免疫T细胞无法接收肿瘤细胞的信息，不能正常活化，因此不能抑制T细胞杀伤肿瘤细胞，使肿瘤细胞出现迅速增殖并转移[11]。
FGFR4是调控细胞凋亡、增殖和血管生成的重要细胞因子，SPON2能够监控细胞因子与其配体结合的过程，二者水平均会随着肿瘤的增殖和侵袭转移而升高[12]。本研究结果显示，治疗后，研究组ORR和KPS评分均高于对照组，血清CEA、FGFR4和SPON2水平均低于对照组，无进展生存期长于对照组。分析原因为信迪利单抗能够特异性与肿瘤表面程序性细胞死亡受体1结合，阻断其与配体结合，使免疫T细胞重新获得肿瘤细胞信息和刺激信号，从而恢复肿瘤细胞杀伤能力[13]。与卡铂联用可发挥协同增效作用，不仅可阻断肿瘤细胞增殖，延缓病情进展，还能够改善机体内环境，增强细胞的免疫抵抗，达到自主消灭肿瘤的目的。本研究结果同时显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。提示联合信迪力单抗治疗未增加安全风险。因本研究纳入的样本量较少，其结果尚需后续扩大样本量开展深入研究予以印证。
综上所述，信迪利单抗联合卡铂全身化疗用于宫颈癌复发转移患者可提高ORR和KPS评分，降低血清FGFR4、SPON2和CEA水平，延长无进展生存期，效果优于单纯卡铂全身化疗。
参考文献
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