阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌的临床效果及安全性观察论文

 

　　【关键词】阿帕替尼,卡瑞利珠单抗,晚期肝癌

 

　　目前，原发性肝癌（PLC）已经成为全世界发病率第五，死因第三的恶性肿瘤[1]。报道[2-3]显示，中国肝癌发病例数占全球的46.71%，在全世界占比最高，同时也是全球肝癌病例新增最多的国家。其中肝细胞癌（HCC）在PLC组织类型中占比高达90%。HCC早期症状不明显，患者容易错失最佳治疗时机，多数患者确诊时已经是中晚期，错失了手术根治的最佳时机，5年生存率仅有10%~20%，严重危害着患者的生命健康[4-5]。随着医疗水平的提高及对肝癌研究的深入，靶向药物和抗血管生成药物治疗已成为目前研究的主要方向，其中阿帕替尼和卡瑞利珠单抗是我国自研的抗癌药，治疗HCC效果明确，在2020年成为中晚期HCC治疗推荐的二线用药。本研究通过分析中晚期HCC患者采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的临床资料，明确两者联合治疗晚期肝细胞癌的安全性及有效性，以期为促进晚期HCC治疗提供借鉴与参考。现报告如下。

 

 

 

　　选取2020年3月—2023年3月南通市通州区人民医院收治的60例确诊为HCC晚期的患者作为研究对象。采取随机数表法将其分为研究组和对照组，每组各30例。对照组给予阿帕替尼单药治疗，研究组给予卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗。纳入标准：（1）年龄18~70岁，（2）诊断符合《原发性肝癌诊疗指南（2020年版）》[6]中的诊断标准，（3）分期属于中国肝癌分期方案（CNLC）为Ⅲa、Ⅲb期，（4）预计生存时间不小于3个月，（5）Child-Pugh评分不超过7分，（6）所有患者或家属均知情同意本研究。排除标准：（1）抗血管生成药物禁忌、过敏，（2）哺乳期妇女或孕妇，（3）伴血液系统有关疾病或症状表现存在显著出血倾向、凝血功能筛查存在异常，（4）预计的生存期小于3个月或不能完成3月以上的治疗及随访。本研究经我院医学伦理委员会批准后开展。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。

 

 

　　对照组患者给予甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：0.25 g×14）750 mg/d，1次/d，3片/次。研究组在对照组的基础上给予卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶）3 mg/kg的剂量输注治疗，输注应在0.5~1 h内完成，每3周1次。

 

 

　　（1）评估两组患者6周后的临床疗效，采用RECIST1.1[7]标准，见表2。

 

　　（2）分析两组患者治疗后的不良反应，包括高血压、腹泻、手足综合征、血小板降低、转氨酶升高、免疫性肺炎、乏力等不良反应发生率。

 

　　（3）评估两组患者的疾病无进展生存时间（DFS）[8]：无进展生存时间指的是从采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗起一直至截止随访时间或患者出现复发/进展为止，结局是进展、复发或无病生存，终点事件是进展、复发或死亡。

 

 

　　数据采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

 

 

 

　　通过对治疗6周后的疾病控制率（DCR）与疾病缓解率（ORR）进行分析后发现，研究组比对照组更高，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

 

 

　　治疗后，两组各项不良反应进行分析后比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表4。

 

 

　　对照组的中位DFS为4.2个月，研究组中位中位DFS为6.8个月，研究组的中位DFS高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表5、表6。

 

 

　　全球HCC发生率呈逐年上升趋势[9]。我国拥有全球三分之一的乙肝病毒携带者，导致肝癌的发生率更高，给我国人民造成了巨大的健康威胁和经济负担[10]。现阶段，常用于治疗HCC的根治性治疗方式有肝移植、手术切除、射频消融等。但是，因为有些患者在诊断时就是晚期，此时已无手术的必要，再加上患者术后复发肿瘤的可能性较大，所以HCC的长期预后依旧不乐观[11]。近些年以来，肝癌的全身系统性治疗的疗效较过去有了显著改善，免疫治疗与靶向治疗愈来愈受关注。目前，在肝癌治疗上采取的免疫治疗方式包括细胞免疫治疗、免疫点抑制剂等。阿帕替尼是一种分子酪氨酸激酶抑制剂，通过与胞内VEGFR-2的结合位点识别后对其磷酸化以及血管的形成起到抑制作用，从而抑制肿瘤血管生成[12]。AHELP试验表明[13]，阿帕替尼的中位总生存期（OS）为8.7个月，相比对照组的1.9个月，其中位PFS延长2.8个月，这表明阿帕替尼显著改善了晚期HCC患者的OS，成为2020年NMPA获批的晚期HCC二线用药。卡瑞利珠单抗是我国第三个获批的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液，它可以有效激发机体的免疫抗肿瘤反应，有效提升HCC的预后[14]。我国的一项卡瑞利珠单抗治疗晚期HCC的临床结果显示，卡瑞利珠单抗的ORR为14.7%，中位PFS为2.1个月，也充分表明了卡瑞利珠单抗在抗HCC上较好的临床效果，因此，也在2020年经NMPA允许用于晚期HCC的二线治疗[15]。但是目前为止，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期HCC的临床报道仍比较少见，因此，本研究尝试联合两者治疗晚期HCC来探讨其临床疗效和安全性。研究结果显示，在HCC的治疗中，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗两药联合治疗的临床效果要优于单一使用阿帕替尼的效果，这也与众多学者[16-18]的研究结论相一致；进一步的生存期分析结果显示出阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗两药联合治疗相对于单一阿帕替尼用药能够有效提高HCC的生存期，使患者获益最大。这与最近的2022年欧洲肿瘤学会上关于“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心Ⅲ期临床研究”的口头报告结论“联合药物治疗患者生存期显著高于单一用药”相一致，这可能受益于抗肿瘤血管生成和免疫调节双重机制的协同作用[19]，但更深入的分子病理学原理仍需进一步的探讨。阿帕替尼的主要副作用有高血压、乏力、腹泻、手足综合征等，但是上述副作用均可通过调整药物剂量进行控制[20]。卡瑞利珠单抗的主要副作用有乏力、贫血、蛋白尿、血液系统疾病以及最常见的反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）等。本研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用药并没有增加患者的不良反应，这也被既往的报道[21-22]所证实。

 

　　综上所述，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗相对单一阿帕替尼用药具有更好的近期临床疗效，患者的生存期获益更大，且并不会增加用药后的不良反应，值得临床推广。然而，由于此次研究使用小样本研究所获取到的研究成果或和临床实际有异，因此为了对上述结论进行论证，还需要展开大样本多中心的研究。

 

 

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