摘要：卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，在所有妇科恶性肿瘤中发病率位居第三，病死率更是居于首位，其中以上皮性卵巢癌最为常见。据统计，晚期卵巢上皮性癌五年的生存率仅为30%～40%。新辅助化疗是指在术前给予全身化疗，使肿瘤缩小或消失后再进行手术治疗的一种治疗手段。该治疗手段在结直肠癌、肺癌、乳腺癌等治疗中广泛应用。然而，目前，新辅助化疗对中晚期卵巢癌的治疗效果仍存在争议性。在新辅助化疗过程中患者可能会发生耐药，导致病灶进一步增大或扩散，从而失去手术机会。因此，本文就中晚期卵巢上皮性癌新辅助化疗与耐药的相关研究进展作一综述。
关键词：卵巢癌,恶性肿瘤,新辅助化疗,耐药
0引言
卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤，在女性生殖系统恶性肿瘤中发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，位居第三。早期卵巢癌症状不明显，容易漏诊，大部分患者确诊时已是中晚期或晚期。目前，卵巢癌的治疗方式仍以手术为主，绝大多数患者最终会出现转移或复发，预后差。近年来，针对卵巢癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NACT）的研究显示，新辅助化疗在一定程度上能够改善患者预后[1]。然而，多数学者对中晚期卵巢上皮性癌NACT疗效持怀疑态度。本文就中晚期卵巢上皮性癌新辅助化疗与耐药的研究进展作一综述。
1中晚期卵巢上皮性癌概述
卵巢上皮性癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，易发于50岁左右的人群，主要包括浆液性腺癌、子宫内膜样腺癌、透明细胞癌或者黏液性腺癌等。虽然卵巢上皮性癌具有良好的预后，但早期症状不明显，且缺乏有效的临床诊断方法，导致大部分患者确诊时已为中晚期或晚期。随着医学影像技术的不断发展，对早期卵巢上皮性癌进行无创检查和肿瘤分子分型有助于提高卵巢上皮性癌的早期诊断率。
黄翠玉等[2]发现传统的手术治疗方法以开腹手术为主。随着外科手术技术和麻醉水平的提高，腹腔镜技术在妇科恶性肿瘤治疗中的应用越来越广泛。对于年龄较大或伴有明显内脏器官功能损害、体质虚弱的患者来说，腹腔镜手术具有创伤小、术后恢复快等优点。
付清茹等[3]在研究中指出卵巢上皮性癌可发生于任何年龄段，但以育龄期妇女多见。随着临床和影像学检查手段的不断发展，卵巢癌的早期诊断率逐步提高。刘璐婷[4-6]等认为新辅助化疗是指术前进行的全身治疗，以杀死可能残留的肿瘤细胞；对尚未发生转移的肿瘤可以在术前完成治疗，使患者能够接受手术切除和后续的化疗。新辅助化疗是一种广泛使用的卵巢癌综合治疗方法，通常与手术联合使用。晚期卵巢上皮性癌治疗存在很大难度，因此寻找有效的治疗方法一直是妇科肿瘤领域的研究热点和难点。
2中晚期卵巢上皮性癌新辅助化疗概述
刘红等[7]指出，卵巢上皮性癌是女性生殖系统中常见的恶性肿瘤，其中又以子宫内膜癌、子宫内膜样癌及输卵管癌较为多见。近年来，卵巢上皮性癌的发病率呈上升趋势，目前针对该病晚期的治疗主要包括手术切除、化疗以及分子靶向治疗等。但由于该疾病进展迅速且缺乏有效的治疗手段，导致其预后较差。因此，针对晚期卵巢上皮性癌的新辅助化疗越来越受到临床重视。但在新辅助化疗过程中，如何提高患者生存率仍是临床亟待解决的问题。
王娜等[8]指出，在卵巢癌的治疗过程中，手术是最重要的治疗手段，手术方式决定了患者术后的生存时间。临床研究表明，对于不能手术的晚期卵巢上皮性癌患者，新辅助化疗可以使肿瘤缩小，减少肿瘤细胞在腹腔内种植及转移的风险。新辅助化疗在中晚期卵巢上皮性癌治疗中的应用使患者的治疗效果得到了明显改善。大量临床研究发现，新辅助化疗可使卵巢上皮性癌患者的生存时间延长，并且提高患者的生活质量。目前，临床研究已经证实了新辅助化疗与晚期卵巢上皮性癌患者的生存期密切相关。
但是，徐冶等[9]指出中晚期卵巢上皮性癌新辅助化疗也存在相应的弊端，具体包括：（1）导致肿瘤残留，增加复发风险。新辅助化疗可使肿瘤获得缓解，但也会在一定程度上增加肿瘤细胞的残留量，并影响患者预后。新辅助化疗后部分肿瘤细胞发生细胞周期阻滞、DNA损伤修复异常、凋亡调控异常等，进而复发。（2）降低患者生存质量。对于肿瘤负荷较大的患者，新辅助化疗的切除率较低，术后恢复缓慢，且会引起一系列不良反应，同时也会增加术后复发的风险。（3）降低化疗药物的敏感性。新辅助化疗可使肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低，产生耐药性。（4）增加治疗费用。新辅助化疗过程中药物使用量较大，费用较高，增加了患者的经济负担。此外，部分新辅助化疗药物如紫杉类、顺铂等还会导致严重的肝肾功能损害、周围神经毒性发生。
3中晚期卵巢上皮性癌新辅助化疗与耐药
3.1新辅助化疗导致铂耐药
杨运胜等[10]指出新辅助化疗过程中药物的应用是导致铂类耐药的主要原因之一。在新辅助化疗前通过卵巢癌细胞系检测来预测铂类化疗药物，可以提高肿瘤患者在术前对新辅助化疗的依从性，从而使肿瘤得到更好的控制。但在新辅助化疗后，有一部分患者会产生铂耐药，且铂类耐药在卵巢癌中存在一个从无到有的过程[11]。
近年来，有许多关于铂耐药性的研究，如戴淑真等[12]采用卵巢癌细胞系进行筛选，发现随着新辅助化疗时间的延长，肿瘤细胞对铂类药物的敏感性增加。该研究在体外建立铂类耐药细胞系（包括B16F10、Aurora等）以观察铂耐药的发生，并采用顺铂与5-Fu联合诱导新辅助化疗后对B16F10细胞进行筛选。结果发现，当顺铂与5-Fu联合使用时，铂类药物的敏感性增加，而与顺铂单独使用时无明显变化。可见顺铂联合5-Fu作为新辅助化疗一线方案可以提高卵巢癌患者的治愈率。但该研究也发现，在新辅助化疗期间顺铂联合5-Fu组和单独顺铂组患者肿瘤大小没有差异。这可能是因为顺铂和5-Fu在卵巢癌中不会产生太大的协同作用。
另外，浦红等[13]的一项研究通过检测新辅助化疗前及新辅助化疗后患者体内细胞表面的EGFR蛋白表达，发现EGFR蛋白表达越高者新辅助治疗后发生铂耐药的概率越高。也有研究发现，对EGFR蛋白表达≥50%且年龄≤65岁的患者在术前使用5-Fu联合顺铂诱导新辅助化疗后发生铂耐药的概率增加。这提示在临床实践中如果患者的EGFR蛋白表达≥50%且年龄<65岁时，应谨慎选择使用顺铂作为新辅助化疗一线方案。
3.2新辅助化疗导致相关基因突变
颜淑敏等[14]的研究指出新辅助化疗后的组织病理学检查可在一定程度上发现一些相关的基因突变，这些突变通常发生在卵巢癌细胞中，对于治疗反应的评估也有一定的参考价值。李一凡[15]认为需要注意的是，并非所有的突变都与化疗耐药相关，不同肿瘤在基因突变分布上存在差异。例如，在BRCA1和BRCA2基因中，RB1突变是发生在高级别浆液性癌和低级别浆液性癌中，但在卵巢上皮性癌中并没有发现RB1突变。卫莹等[16]的研究显示，新辅助化疗后RB1突变的患者与耐药相关。但也有学者认为，肿瘤细胞由于存在异质性，所以不能完全确定哪些基因突变与新辅助化疗后的耐药有关。
此外，虽然在新辅助化疗后发现的基因突变可能与卵巢上皮性癌有关，但并非所有的基因突变都与耐药相关。例如，翟红岩[17]在新辅助化疗后获得完全缓解的患者中并未检测到BRCA基因突变；而在新辅助化疗后获得部分缓解和死亡患者中发现了BRCA基因突变。因此，目前尚不能完全确定新辅助化疗后获得完全缓解的患者是否有BRCA基因突变，需要更多的研究来明确卵巢上皮性癌中发生新辅助化疗相关基因突变的机制。
3.3新辅助化疗后肿瘤干细胞诱导耐药产生
蒋静[18]提出新辅助化疗后肿瘤干细胞被激活，肿瘤细胞具有干细胞特性，可以抵抗化疗药物的杀伤，可诱导产生耐药。尽管新辅助化疗是卵巢癌治疗的基石，但治疗效果不佳。因此，陈萍[19]开始探索新辅助化疗后肿瘤干细胞的特点及其诱导耐药机制。研究表明，新辅助化疗后肿瘤干细胞可诱导耐药产生，且可在不同部位生长和转移。NICD是一种新型药物，具有较高的毒副作用，可通过增强卵巢癌细胞内基因表达来促进其增殖、分化和耐药。姬利[20]发现NICD在卵巢癌细胞中的表达明显高于正常细胞；与化疗药物处理的正常细胞相比，NICD处理后细胞表现出更高的药物敏感性和增殖能力，且NICD处理的肿瘤细胞具有更高的干细胞特性。在体外实验中还发现NICD可以通过增加卵巢癌细胞内成球能力、提高细胞凋亡水平、降低增殖和迁移能力等方式来增加卵巢癌细胞对NICD的敏感性。由此可见，NICD可能通过增加肿瘤干细胞特性和促进凋亡来诱导耐药产生。
4结论
对于晚期卵巢上皮性癌患者而言，新辅助化疗是一种有效的治疗手段。但由于新辅助化疗相的关毒性反应严重，因此需要个体化、规范化的新辅助化疗。此外，晚期卵巢上皮性癌患者的预后与原发肿瘤部位、病理类型、转移情况以及临床分期密切相关。在化疗过程中，医生需要根据患者具体情况调整新辅助化疗方案。因此，选择个体化的新辅助化疗方案能够提高卵巢上皮性癌患者的生活质量，延长生存时间。
综上所述，随着新辅助化疗在卵巢上皮性癌治疗中的地位越来越重要，越来越多的临床试验正在进行，针对新辅助化疗耐药的研究也在不断发展，新辅助化疗后耐药患者的治疗选择也更加多样化。虽然目前关于耐药相关机制的研究仍未取得关键性突破，但随着对晚期卵巢上皮性癌新辅助化疗研究的不断深入，相信在不久的将来，能够找到适合晚期卵巢上皮性癌患者新辅助化疗方案，进而提高临床疗效。
参考文献
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