摘要：胶原蛋白（Collagen）是人体中不可或缺的组成成分，主要存在于人体皮肤、筋膜、肌腱中，对维持组织的基本结构和功能至关重要。细胞焦亡（Pyroptosis）是一种复杂的细胞程序性死亡方式，在机体出现炎症时发挥重要的作用。近些年，有关细胞焦亡的研究已经获得了众多的进展，且成为目前最受瞩目的热点之一。胶原蛋白的研究已在细胞焦亡机制方面显示出巨大前景，相关研究表明，细胞焦亡的发生与体内胶原蛋白含量的变化发展密切相关。本文将从胶原蛋白的结构、细胞焦亡的机制通路、胶原蛋白对人体的作用、细胞焦亡对胶原蛋白的影响等方面进行综述，旨在为胶原蛋白与细胞焦亡的相关研究提供参考，为各种疾病的诊疗提供新的思路，这也可能成为将来治疗临床疾病的一个新的研究方向。
关键词：胶原蛋白,细胞焦亡,纤维化,炎症
0引言
胶原蛋白（Collagen）是人体生命活动中不可或缺的重要组成成分，占据了人体总蛋白质含量的25%~30%，其中皮肤蛋白质的比例更是高达71%，是人类健康的关键因素之一[1]。胶原蛋白主要存在于人体皮肤、筋膜、肌腱中，起到维持组织结构和支撑的作用[2]。近年来，细胞焦亡（Pyroptosis）已被证实是一种新的、有效的细胞凋亡机制，它不仅仅受炎症性胱天蛋白酶活性的影响，而且还受到Gasdermin家族蛋白质的调控，从而实现细胞的有效凋亡。研究表明，胶原蛋白和焦亡在治疗疾病方面具有巨大潜力。本文从焦亡对胶原蛋白的促进作用以及抑制作用等方面，分析利用胶原蛋白治疗细胞焦亡的相关研究进展及应用前景。通过研究细胞焦亡对胶原蛋白的影响以及具体机制，为各种疾病的诊疗提供新的思路，这也可能成为将来治疗临床疾病的一个新的研究方向。
1胶原蛋白
胶原蛋白是一类蛋白质，这类蛋白质均由三条平行的α链构成，具有三重螺旋结构。三重聚体螺旋构造由一系列特征性重复的Xaa-Yaa-Gly序列组成，其中Gly代表甘氨酸，位于螺旋构造的中心，而Xaa和Yaa则通常代表不同的氨基酸[3]。Pro-Hyp-Gly（脯氨酸-羟基脯氨酸-甘氨酸）是胶原蛋白中最常见的三联体。
有研究表明，目前已知的胶原蛋白类型达到28种，而这些类型又可以根据其结构和功能的差异进一步细分为多种亚型。其中，纤维状胶原是组织间质的主体，而网状胶原主要构成基底膜部分[4]。因此，胶原蛋白在促进内皮细胞增殖、血管生成和上皮细胞间质化转变等方面具有不可替代的意义。
胶原蛋白是真皮细胞外基质的主要成分，有助于维持皮肤的完整性、弹性和光滑性。从生理上讲，皮肤的胶原蛋白是通过旧胶原蛋白的降解和新胶原蛋白的重新合成来维持的，这一过程被称为胶原蛋白的重塑。然而，在老化的皮肤中，胶原蛋白重塑的周期会减慢，导致皱纹、松弛和弹性下降，这些问题与一个人的感知年龄高于实际年龄有很大关系。因此，胶原蛋白重塑是一个很有前景的抗衰老靶点。
2细胞焦亡机制
细胞焦亡主要依赖于炎症反应的发生，通过激活炎症小体和Gasdermin蛋白来实现[5-6]。细胞受到损伤时会变得肿胀，形成许多直径10~15nm的小孔，破坏膜的完整性，导致细胞膜溶解，释放促炎因子，引起炎症反应[7]。参与细胞焦亡的信号通路有两类，分别是由caspase-1激活所引发的经典通路，以及由caspase-11（人同源caspase-4/5）激活所引发的非经典通路[8]。
早期的细胞焦亡可以有效地抑制病原体的传播，从而预防感染性疾病的发生。但是，长期的炎症反应会导致炎症因子的大量释放，从而引发大规模的细胞死亡，进而影响多器官的正常功能，甚至危及生命安全[9]。因此，我们应该减少慢性炎症反应的发生，深入探究细胞焦亡的机制，有助于更好地理解它们在疾病发生发展和转归中的作用，从而为现代临床治疗提供更有效的方案，以期达到更好的疗效。
3胶原蛋白在细胞焦亡机制中的研究
3.1细胞焦亡致胶原蛋白沉积增多
细胞焦亡的炎症反应能刺激组织发生纤维化，纤维化的前提是网状胶原蛋白和纤维状胶原蛋白等的大量增生。系统性硬化症也被称为“硬皮病”，是一类局限性或弥漫性的表皮疾病，表现为肌肤变厚、水肿和纤维化[11]。研究发现，在系统性硬化症患者体内，细胞焦亡相关标志物显著增加，皮肤真皮厚度增加，胶原蛋白沉积增多[10]。当运用焦亡抑制剂后，皮肤胶原蛋白沉积减少，纤维化蛋白也明显减少[12]。在治疗系统性硬化症时，我们可以通过抑制细胞焦亡来控制炎症，从而减轻胶原蛋白沉积带来的真皮增厚和皮肤纤维化。
在一项矽肺小鼠模型中，研究发现caspase-1抑制剂VX-765可以通过抑制肺泡巨噬细胞焦亡来减轻炎症性肺损伤，下调α-平滑肌肌动蛋白、胶原蛋白和纤维连接蛋白来缓解纤维化，有效缓解炎症的进展[13-14]。炎症是导致各种疾病纤维化的关键因素，焦亡作为一种新发现的炎症细胞死亡类型，在加剧炎症反应中起着至关重要的作用。控制胶原蛋白的沉积可以有效缓解细胞焦亡带来的炎症影响。
3.2细胞焦亡致胶原蛋白含量减少
胶原蛋白目前广泛应用于生物医学领域、保健食品领域以及美容化妆品领域。2022年，研究发现生物活性玻璃在人体内和体外均能抑制内皮细胞的焦亡，从而加速肉芽形成、胶原沉积和血管生成，来促进伤口愈合[15]。胶原蛋白因为其独特的支撑填充作用、优秀的延展性以及黏合力等，对伤口的恢复和皮肤的重建至关重要[16]。骨关节炎发生时，胶原蛋白光密度明显降低，出现软骨损伤和细胞减少，软骨下骨表面粗糙、纤维性颤动、裂隙和侵蚀增加[17]。我们发现，抑制细胞焦亡即可降低胶原蛋白的损耗，减弱骨关节炎的症状[18]。
外源性局部注射或涂抹补充胶原蛋白，可以抑制细胞焦亡，促进局部伤口愈合和缓解骨关节炎的症状，抑制炎症的发生。除此之外，胶原蛋白还在人体角膜、人造血管、除疤、祛皱等方面广泛应用，补充胶原蛋白成了抑制细胞焦亡的全新选择。
4调节胶原蛋白的含量在治疗中的价值
4.1抑制胶原蛋白生成对疾病的影响
炎症是导致各种疾病纤维化的关键因素，控制胶原蛋白的生成可以有效缓解细胞焦亡带来的炎症影响。去年，刘理静等[19]通过大鼠实验证实，果王素（中华猕猴桃果仁非饱和脂肪酸）可以有效抑制肺泡炎症，显著降低Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的水平，从而发挥抗纤维化的作用。阿尔德费明能够有效抑制Ⅲ型胶原蛋白的活性，从而发挥抗肝纤维化的作用[20]。除此之外，大黄素、红花、A型肉毒毒素等也在近年被发现具有抑制胶原蛋白合成的作用。
通过抑制胶原蛋白的生成，这些药物可以显著抗击炎症，减轻患者的症状，并且可以控制细胞焦亡的发生。
4.2补充胶原蛋白含量对疾病的影响
目前，国内外主要专注于补充胶原蛋白对皮肤的治疗研究。2023年1月，日本丘比株式会社研发部证实HA寡糖可以通过角质层渗透，上调1型前胶原蛋白和基质金属蛋白酶-1的蛋白水平促进胶原重塑，减轻皱纹深度[21]。结果表明该药物可以通过促进胶原蛋白合成，增加真皮胶原蛋白密度来改善人的面部皱纹。
除了利用药物来促进胶原蛋白的合成以外，还可以直接补充胶原蛋白，这样既方便也更高效。吴昱萱[22]研究结果显示，患者口服罗非鱼胶原蛋白肽可以显著促进体内透明质酸、羟脯氨酸、Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的合成，减少炎症因子的含量，并显著改善皮肤组织形态。临床上，重组人源性胶原蛋白被广泛使用，胶原蛋白作为皮肤美容的新型治疗方法，这为临床上胶原蛋白治疗其他疾病提供了无限可能。
5总结与展望
综上所述，细胞焦亡与体内胶原蛋白的变化发展密切相关。在机体内部，细胞焦亡的发生会促使某些部位胶原蛋白的沉积，导致组织纤维化；相反地，在富含胶原蛋白的部位，细胞焦亡的发生会导致胶原蛋白合成减少。因此，我们可以利用这一特点，探究局部减少或补充机体相应部位的胶原蛋白时，是否能抑制细胞焦亡，以及胶原蛋白变化对疾病转归的影响。迄今为止，胶原蛋白已在皮肤美容方面大量运用，然而，在其他疾病方面，胶原蛋白的运用仍十分稀少。此外，如何减少疾病部位的胶原蛋白，以及补充胶原蛋白后是否会带来不良影响尚未可知，还需要我们进一步研究。深入地研究胶原蛋白对细胞焦亡的影响，为我们治疗疾病提供了新的方向，对改善疾病的预后转归意义重大。
参考文献
[1]马永庆,严建刚,魏颖,等.Nahlsgen和胶原肽对人皮肤成纤维细胞的保护作用和胶原蛋白合成的影响[J].食品与发酵工业,2022,48(19):86-91.
[2]马淑骅,孙娅楠,杨伟峰,等.重组人源胶原蛋白对激光损伤小鼠皮肤修复作用及机制研究[J].激光生物学报,2018,27(5):399-406.
[3]Kirkness MW,Lehmann K,Forde NR.Mechanics and structural stability of the collagen triple helix[J].Curr Opin Chem Biol.2019,53(08):98-105.
[4]陈甜.热辅助离子液体调控鱼鳞胶原蛋白聚集行为及功能特性研究[D].镇江:江苏大学,2020.
[5]黄清宇,杜楚江,张雨竹,等.细胞焦亡研究进展[J].中国免疫学杂志,2020,36(2):245-250.
[6]Ludwig-Portugall I,Bartok E,Dhana E,et al.An NLRP3-specific inflammasome inhibitor attenuates crystal-induced kidney fibrosis in mice[J].Kidney Int,2016,90(3):525-539.
[7]Gai dt MM,Ho r n u ng V.Po re fo r mation by GSDMD is the effector mechanism of pyroptosis[J].Embo J,2016,35(20):2167-2169.
[8]Downs KP,Nguyen H,Dorfleutn er A,et a l.A n ov e rv iew of the no n-ca no nica l i n fl a m ma s ome[J].Mo l Asp e ct s Me d,2020,76(11):1924-1954.
[9]Du T,Gao J,Li P,et al.Pyroptosis,metabolism,and tumor immune microenvironment[J].Clin Transl Med,2021,11(8):492-497.
[10]Liu C,Tang J,Liu S,et al.Cathepsin B/NLRP3/GSDMD axis-mediated macrophage pyroptosis induces inflammation and fibrosis in systemic sclerosis[J].J Dermatol Sci,2022,108(3):127-137.
[11]Po p e JE,De nto n CP,Jo h nso n SR,et a l.Stat e-of-the-a rt ev ide nc e i n the treatment of systemic sclerosis[J].Nat Rev Rheumatol,2023,19(4):212-226.
[12]Zhai Z,Yang F,Xu W,et al.Attenuation of Rheumatoid Arthritis Through the Inhibition of Tumor Necrosis Factor-Induced Caspase 3/Gasdermin E-Mediated Pyroptosis[J].Arthritis Rheumatol.2022,74(3):427-440.
[13]Tao H,Zhao H,Mo A,et al.VX-765 attenuates silica-induced lung inflammatory injury and fibrosis by modulating alveolar macrophages pyr optos is in mice[J].Ecotoxicol Env iron Saf,2023,249(5):114359.
[14]Gong L,Zhou H,Zhang S,et al.CD44-Targeting Drug Delivery System of Exosomes Loading Forsythiaside A Combats Liver Fibrosis via Regulating NLRP3-Mediated Pyroptosis[J].Adv Healthc Mater,2023,12(11):220-228.
[15]Zhang K,Chai B,Ji H,et al.Bioglass promotes wound healing by inhibiting endothelial cell pyroptosis through regulation of the connexin 43/reactive oxygen species(ROS)signaling pathway[J].Lab Invest,2022,102(1):90-101.
[16]梁飞,左红梅.胶原蛋白肽的性质、应用及发展前景的研究综述[J].明胶科学与技术,2014,34(3):109-115.
[17]Jia S,Yang Y,Bai Y,et al.Mechanical Stimulation Protects Against Chondrocyte Pyr o p to s i s T h r o u g h I r i s i n-I n d u ce d Suppression of PI3K/A kt/NF-κB Signal Pathway in Osteoarthritis[J].Front Cell Dev Biol,2022,10(1):797-855.
[18]Liu J,Jia S,Yang Y,et al.Exercise induced meteorin-like protects chondrocytes against inflammation and pyroptosis in osteoarthritis by inhibiting PI3K/Akt/NF-κB and NLRP3/cas pas e-1/GSD MD signaling[J].Biome d Pharmacother,2023,158(4):114-118.
[19]刘理静,贺立洋,魏文婕,等.中华猕猴桃果仁非饱和脂肪酸通过下调CTGF抑制胶原蛋白合成抗大鼠肺纤维化[J].细胞与分子免疫学杂志,2022,38(11):1011-1017.
[20]Harrison SA,Neff G,Guy CD,et al.Efficacy and Safety of Aldafermin,an Engineered FGF19 Analog,in a Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial of Patients With No na lco ho lic S t ea to hepatitis[J].Gastroenterology,2021,160(1):219-231.
[21]Abe Y,Seino S,Kurihara H,et al.2-kDa hyaluronan ameliorates human facial wrinkles through increased dermal collagen density related to promotion of collagen remodeling[J].J Cosmet Dermatol,2023,22(1):320-327.
[22]吴昱萱.口服罗非鱼胶原蛋白肽与天然抗氧化剂复配物抗皮肤光老化影响的研究[D].无锡:江南大学,2022.
文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/78681.html
