生物分子标记物诊断早期卵巢癌的研究现状论文

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　　【摘要】卵巢癌是临床中一类对女性健康危害性较高的常见疾病，且由于该疾病早期临床表现缺乏特异性，多数患者无法得到及时、有效的治疗，随着病情逐渐加重，治疗难度也随之增大。为提高卵巢癌患者的生存率，改善其病情预后，早期诊断、治疗有重要意义。 随着生物技术的不断发展，生物分子标记物在卵巢癌患者中的诊断价值已逐渐得到重视，临床认为，生物分子标记物相较于传统肿瘤标 志物的应用前景更为广阔。本文主要从外泌体、长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、环状RNA（circRNA）、循环肿瘤细胞（CTCs ）、循环肿瘤DNA（ctDNA ）在卵巢癌中的诊断价值方面进行综述，从而对早期卵巢癌患者在临床中的诊疗提供指导。

　　【关键词】卵巢癌; 早期; 生物分子标记物;诊断价值

　　卵巢癌是临床中发病率较高的一类妇科肿瘤疾病，是指发生于女性卵巢中的恶性肿瘤，其可发生于任何年龄段，且组织学类型较为多样化，病死率相对较高[1]。卵巢癌患者发病后，早期可表现为月经失调、包块等相关临床表现，但此类症状均不存在特异性，这导致临床多数患者确诊后已处于中晚期状态，病情严重程度较重，危险系数相对较高，且治疗难度较大[2]。现阶段，卵巢癌在临床中的治疗多以手术治疗、铂类药物化疗为主要干预方式，可有效控制患者病情进展，减轻其临床症状。但由于手术治疗存在较大的创伤性，而化学药物治疗则存在一定的不良反应，患者仍存在不同程度的复发风险，预后相对较差，无法达到理想治疗效果[3]。有研究认为，对于卵巢癌患者来讲，疾病早期是治疗黄金期，若能及时对早期卵巢癌患者进行有效、合理的治疗，则可显著提高患者生活质量，延长生存时间[4]。但如何诊断早期卵巢癌在临床中仍属于待解决的一大难题。目前，临床诊断早期卵巢癌的方式包括经阴道超声、免疫组织化学检查等，经阴道超声是临床常用的诊断方式，诊断价值较高，但部分患者可因无法耐受此类检查而发生抗拒心理，影响诊断效果[5] ；免疫组织化学检查是将抗原与抗体进行特异性结合，并通过显色剂对其进行标记，后根据化学反应结果来明确相应抗原物质，以此为基础进行定位或定性检测，虽有一定的诊断价值，但仍存在临床应用局限性[6]。随着现代医疗水平的持续发展，蛋白质组学、生物分子标记物等检查方式在早期卵巢癌中的诊断价值逐渐得到重视，但因该疾病病理类型较为多样化，且发病机制仍未明确，临床暂未探讨出可诊断该疾病的代表性生物分子标记物。随着临床中对肿瘤细胞周围环境的不断探讨，现多认为外泌体、长链非编码RNA（lncRNA）、微小RNA（miRNA）、环状RNA（circRNA）、循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA （ctDNA）均参与了卵巢癌的发生、发展，故本研究将对上述生物分子标记物对早期卵巢癌的诊断现状进行综述，从而为后续更为全面、有效的诊治该疾病提供相关依据。

　　1 外泌体在早期卵巢癌中的诊断意义

　　1.1 外泌体的结构与成分外泌体也叫外来体，是指广泛表达于患者机体血液、组织液、细胞间隙的小膜泡，主要由细胞内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体所分泌，可在多囊泡体外膜与细胞膜结合后被释放于细胞外基质内，会携带蛋白质、miRNA、脂质等多种生物活性物质，且在临床中外泌体被认为是促进细胞之间交流信息的重要分子，其可参与肿瘤细胞的增殖、分泌、转移等多个过程[7]。

　　1.2 外泌体在早期卵巢癌中的诊断价值 有研究表示，外泌体可作为诊断早期卵巢癌的特异性标记物，这是由于其广泛存在于机体血液、尿液、腹水等组织液中，取材便捷性相对较高，且可重复检测，患者接受程度较高，加之此类标本较为稳定，可在冷藏、冰冻、溶解等多种存放状态下长期保存；并且，外泌体在人体中含量较高，机体内每毫升血液中包含108~1013 个外泌体，其融合性较高，且存在细胞膜结构，若外泌体上的特定配体与受体细胞膜上的特殊受体结合，能起到信号传导作用，则会刺激其出现细胞趋向性，可根据在人体中的含量明确肿瘤分期、恶性程度及预后情况[8]。卵巢癌患者体内的外泌体含量通常与正常人群存在一定差异，外泌体在黑色素瘤抗原-3 或黑色素瘤抗原-6中有明显表达，存在较高的敏感性与特异性，且外泌体中的蛋白质含量较为丰富，此类蛋白质可对肿瘤的发展进行调节，并参与微环境重建、血管生成、上皮-间充质转化等过程，加之外泌体中蛋白质在上皮细胞 黏附分子、表皮生长因子受体等多种物质中均有表达，此类物质均可作为卵巢癌潜在的诊断标志物[9]。另外，由于外泌体囊泡中携带多种分子物质，且可由多种细胞分泌，肿瘤细胞所释放的外泌体可将各类分子物质转移至机体其他细胞内，进而调节细胞环境，更有助于肿瘤细胞的生长、增殖，也会随着肿瘤细胞的增长而增多，故其在早期卵巢癌的诊断中存在重要意义[10]。

　　2lncRNA 在早期卵巢癌中的诊断意义

　　2.1 lncRNA lncRNA 是一类长度在200 个核苷酸以上的RNA分子，其不存在蛋白编码，在转录过程中被认为属于“转录噪音”，参与机体多种生理、病理过程，如细胞 增殖、凋亡、迁移等，因lncRNA 种类较丰富，临床根据其与蛋白质编码基因的位置关系将lncRNA 分为包括正义lncRNA、反义lncRNA、双向lncRNA、基因内lncRNA、基因间lncRNA 在内的五大类，其功能均与亚细胞定位存在密切联系，可参与细胞基因转录、转录后调控等，可介导细胞自噬，参与肿瘤细胞的生成、生长[11]。

　　2.2 lncRNA 在早期卵巢癌中的诊断价值 现阶段，临床 有研究认为，lncRNA 可通过转录、翻译及调节蛋白活性等 作用参与肿瘤细胞的增殖、转移，且若lncRNA 存在表达 失调现象，还可影响早期卵巢癌患者的生物学行为[12]。反 义lncRNA 被认为是多种恶性肿瘤的主要基因，其可调控 转录活性，下调同源盒基因（HOX）转录反义RNA的表 达，而在此条件下，患者体内的磷脂酰肌醇3 激酶调节亚 基3 蛋白水平降低，可抑制SKOV3 细胞的增殖、侵袭能 力，故lncRNA 可通过其竞争性调控能力来参与卵巢癌细 胞的增殖与迁移，其在卵巢癌细胞中处于高表达状态[13]。另外，因不同分子机制的影响，lncRNA 还可对卵巢癌患者 肿瘤细胞下游基因第10 号染色体中的磷酸酶、张力蛋白 同源缺失基因进行调节，以此达到抑制细胞增殖、促进其凋亡的目的，阻断细胞周期性进展[14]，故lncRNA 可作为 诊断早期卵巢癌的生物分子标记物，后续可考虑将其作为 早期卵巢癌患者诊断、治疗及预后预测的主要靶标。

　　3miRNA 在早期卵巢癌中的诊断意义

　　3.1 miRNAmiRNA是长度在19~22 个核苷酸的小分子DNA，属于非编码性物质，可与机体内特定的mRNA进行有效结合，后对相应的mRNA起到明显降解作用，进而阻滞其翻译为蛋白质，对其进行有效调控；另外，miRNA在恶性肿瘤疾病中多处于失调状态，其可与关键蛋白结合后调节蛋白表达，进而影响基因下游途径，造成靶基因表达RNA 沉默，促进肿瘤细胞的侵袭、转移[15]。3.2 miRNA在早期卵巢癌中的诊断价值miRNA是近年来新发现的一类参与肿瘤转移、复发的重要生物学标志物，其可广泛参与机体内基因的表达，并对相关信号通路进行有效调控。有研究表明，卵巢癌患者肿瘤细胞生长的微环境多以缺氧为主，这是由于缺氧可显著促进各类促肿瘤因子的分泌，对肿瘤微环境中的邻近组织造成影响，以此参与其各类活动，促进卵巢癌的发生与发展[16]。在缺氧的基础上，患者体内的巨噬细胞所分泌的miRNA可通过磷酸酶张力蛋白同源物-磷脂酰肌醇-3- 激酶-/ 蛋白激酶B 信号通路调节卵巢癌细胞的耐药程度，并可诱导M2 型巨噬细胞极化，进一步促进卵巢癌细胞的迁移、增殖。另外，由于肿瘤细胞侵袭、转移所需的前提条件为新生血管生成，在此基础上可保证肿瘤细胞的物质、氧气交换，促进其发生、发展，而miRNA可对机体内的靶基因进行有效调控，对下游通路造成影响，激活酪氨酸激酶（JAK）/转录激活因子-3（STAT3）信号通路与核因子κB（NF-κB）信号通路，参与内皮细胞新生血管的形成，进而促进肿瘤细胞的生长、发育[17]。因此，miRNA 在卵巢癌患者体内的表达存在特异性，可作为诊断依据，明确患者病情状态，针对性给予治疗措施，改善预后。

　　4 circRNA 在早期卵巢癌中的诊断意义

　　4.1 circRNA circRNA同样属于单链环状非编码RNA，其以共价封闭结构为主要特征，存在高丰度、保守、稳定性，多起源于机体中前体mRNA 头尾方向剪接，由5′、3′端共价连接后形成一类以环状为特征的分子结构，在机 体不同发育阶段、生理状态中的动态表达模式均存在差异，且有研究表明，circRNA 可参与肿瘤的发生、发展[18]。在机体各个细胞的增殖、分化、凋亡等过程中，RNA结 合蛋白（RBP）多参与其选择性剪接、转运、翻译，且当 circRNA对AGO蛋白、RNA聚合酶Ⅱ、真核生物起始因 子进行吸附后，可分泌稳定性较高的RNA-蛋白复合物（RPC），从而与线性RNA产生相互协同作用，阻滞细胞周期，与正常卵巢上皮细胞的增殖存在一定的关联。

　　4.2 circRNA 在早期卵巢癌中的诊断价值 circRNA在卵巢癌患者体内存在差异性表达，其与线样性结构RNA分子之间的差异为该分子不存在多环腺苷酸尾，故其属于闭环样分子结构，存在较高的稳定性、协同性、自我互补等多种特性，在真核细胞的细胞质中仍有表达。circRNA在卵巢癌患者中的表达存在较高的一致性，这是由于circRNA 不存在直接编码蛋白质的能力，多广泛存在于机体不同组织中，在肿瘤组织中表现异常，且与恶性肿瘤的发生、发展存在关联。随着医学水平的持续发展，临床对于circRNA的研究也在不断深入，现已明确其存在高特异性，且含量较为丰富，存在较多与miRNA家族碱基序列相匹配的结合位点，可将miRNA充分吸收，使其失去对靶基因产生的作用，进而提高miRNA靶基因的表达水平，以此间接参与恶性肿瘤疾病进程。另外，有学者认为，circRNA 可影响恶性肿瘤细胞增殖与上皮间充质转化等步骤[19]。其中，上皮细胞-间充质转化属于肿瘤形成过程中的一类重要转化步骤，是肿瘤生成的基础条件，可驱动上皮来源细胞促使其转化为恶性肿瘤。circRNA 可对卵巢癌患者体内的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ 细胞外信号调节激酶（ERK）通道、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶B（AKT）通道造成影响，调节周期调控点，参与肿瘤细胞的生成，且在PI3K/AKT 通路中，circRNA 可与器酪氨酸激酶进行充分结合，刺激PI3K 活化，进而造成AKT磷酸化，促使肿瘤细胞进一步生长[20]。在卵巢癌患者体内癌组织中，circRNA可呈现特异性表达状态，且可不轻易被外切酶消化，上调miRNA家族及下游靶基因的功能，参与卵巢肿瘤细胞的增殖、侵袭、血管生成等多个过程，故在正常生理或病理状态下检测机体circRNA的表达可为早期诊断、治疗卵巢癌提供新思路。

　　5CTCs 在早期卵巢癌中的诊断意义

　　5.1 CTCsCTCs是一类存在于机体外周血内肿瘤细胞的统称，可因诊疗操作或自发因素于肿瘤原发灶脱落至外周血液循环中并全程存活，在人体中的含量相对较低，且半衰期较短，属于体液活检分析的分子标志物。多数单个肿瘤细胞可因机体自身的免疫功能而被清除，或是失巢凋亡而死，仅有部分细胞团或少数细胞存活，通过迁移、黏附，聚集为较为微小的癌细胞团，于病变部位远处形成转移。研究表明，CTCs虽不是机体血液循环中唯一的肿瘤衍生物，但其的存在可参与肿瘤疾病进展的转移性前体，与肿瘤转移、增殖均存在密切联系[21]。

　　5.2 CTCs 在早期卵巢癌中的诊断价值近年来，CTCs已逐渐被证实在癌症扩散中存在显著意义，其在卵巢癌患者体内的表达也存在特异性，在其血液循环中，CTCs可聚集成团，组成循环肿瘤微栓，而微循环肿瘤微栓在临床中被认为是肿瘤高度转移的代表性标志。另外，CTCs形成循环肿瘤微栓后，可形成上皮表型、间质表型或两者同时存在的肿瘤细胞共存现象，而细胞表型不同，其在卵巢癌患者中的表现也存在差异，若患者癌细胞未完全浸润，则其多以上皮表型肿瘤细胞为主，但若患者为浸润性 癌，则可表现为上皮表型、间质表型肿瘤细胞高表达， 且 广泛存在于患者体内。CTCs 在临床中属于公认的一类血行 转移检测指标，有助于评估恶性肿瘤疾病的预后情况，当 患者发生卵巢癌时，其体内的肿瘤病灶生长至一定程度后 即可出现上皮间质转化，而上皮细胞可在此基础上通过特 定程度转化为存在间质表型的一类细胞，在此过程中，患 者体内的细胞角蛋白细胞骨架多可转化为特殊骨架，以波 形蛋白为主要表现，细胞黏附分子的表达也可随之减少。 并且，肿瘤细胞发生上皮间质转化后，存在间质细胞的特 征，较易脱离原发病灶进入至患者血液内，侵入周围局部 血管，转移至远处血管，此类动态变化多表示卵巢癌患者 体内存在局部转移病灶，预后情况较易受到影响。CTCs所 形成的细胞团内通常携带血小板，其可刺激分泌转化生长 因子β,参与机体炎症反应，并调节生长因子，造成血管 出现高渗状态，CTCs 可随之渗出血管，发生器官转移，并 可与血液循环中的叉头框蛋白C1 转录因子相结合，起到 显著协同作用，进一步促进肿瘤细胞表型转化，此类转化 方式在卵巢癌患者中的肿瘤细胞转移初期意义显著，故可 将CTCs 作为明确卵巢癌患者病情状态与预后情况的代表 性因子[22]。

　　6ctDNA 在早期卵巢癌中的诊断意义

　　6.1 ctDNActDNA是由肿瘤细胞所分泌至血液循环中的一类遗传物质，是因肿瘤凋亡或破裂所释放，故其可携带与肿瘤组织完全适配的分子遗传信息，包含突变、缺失、甲基化等多种表型信息及数据，故临床现多通过ctDNA的检测结果及特征性突变来实现对肿瘤疾病的诊断、监测。另外，将ctDNA作为恶性肿瘤的标志性生物分子存在诸多优势，因该分子存在于机体外周血及其他体液中，取标本的创伤性较小，且较为便捷；加之ctDNA 存在实时性，对其表达情况进行监测可实时反映患者体内肿瘤负荷及突变情况，有效预测肿瘤疾病患者的病情预后。此外，ctDNA 还具备无空间异质性，由于肿瘤疾病的异质性较高，对该分子进行监测可更为全面地反映机体内所有肿瘤病灶分子的异常情况，进而为肿瘤疾病患者诊疗措施的制定奠定基础。

　　6.2 ctDNA在早期卵巢癌中的诊断价值

　　有研究表明，监测卵巢癌患者机体内ctDNA的表达情况可及时明确其是否存在肿瘤相关基因突变，而卵巢癌存在瘤内异质性及组织多样性，而ctDNA存在多样化DNA改变，此类因素与原发肿瘤病灶基因改变原理相同，根据这一特征，临床现多认为对卵巢癌患者体内的ctDNA进行监测可为后续诊断、耐药程度、预后评价提供重要依据[23]。卵巢癌多因上皮性肿瘤自卵巢上皮表面细胞发展而成，包含多种组织学亚型，而不同亚型所检出的ctDNA表达情况同样存在差异，高级别浆液性卵巢癌的遗传作用稳定性相对较差，DNA 拷贝数丢失频率相对较高，存在较高水平的侵袭性，此类患者体内ctDNA的检出率相对较高，这表示患者肿瘤病灶多已不局限于卵巢中，存在扩散风险，危险系数相对较高。低级别浆液性卵巢癌多起源于卵巢内良性病变，其所表现出的遗传稳定性、染色体稳定性均相对较高，此类患者体内的ctDNA的检出率较低[24]。上述内容表示，ctDNA 在卵巢癌患者血液中存在广泛表达，其可作为一类新型液体活检方式对其进行辅助诊断，进而为卵巢癌的诊断、治疗提供科学依据。

　　7小结与展望

　　卵巢癌是中国乃至全世界范围内病死率较高的一类妇科肿瘤疾病，其对患者生命安全的威胁性较高，手术、铂类药物化疗均为临床常用的治疗方式，但由于该疾病早期症状不明显，确诊时多数患者已处于中晚期，治疗难度相对较大，仍存在较高的复发风险。因此，为进一步提高卵巢癌患者的治疗效果，改善病情预后，科学、有效的诊断方式则是提高患者生存率的关键点。根据以上研究内容所得， 外泌体、 lncRNA、miRNA、circRNA、CTCs、ctDNA均可作为诊断早期卵巢癌的主要生物分子标记物，临床今后可根据其表达情况明确患者病情状态及预后情况。

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