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【摘要】 目的 探究注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP ）的临床效果， 以及对患者总胆汁 酸（TBA ）、血清总胆红素（TBiL ）、丙氨酸氨基转移酶（ALT ）、天冬氨酸氨基转移酶（AST ）水平的影响。方法 以随机数字表法将 2022 年 6 月至 2023 年 6 月于罗田县人民医院诊治的 74 例 ICP 患者分为两组，各 37 例，对照组患者接受熊去氧胆酸治疗，研究组接受 注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗， 两组均持续治疗至分娩。比较两组患者的治疗效果， 治疗前与治疗 2 周后 TBA 及肝功 能指标、炎症因子水平，以及妊娠结局。结果 相较于对照组，研究组患者治疗总有效率更高；与治疗前比，治疗 2 周后两组患者 TBA 及血清 TBiL 、AST 、ALT、白细胞介素 -6（IL-6 ）、白细胞介素 -8（IL-8 ）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α ) 水平均下降， 研究组均低于对照 组；研究组不良妊娠结局总发生率低于对照组（均P<0.05 ）。结论 注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗 ICP 患者可改善其 肝功能，降低炎症反应，并能够减少不良妊娠结局的发生。
【关键词】妊娠期肝内胆汁淤积症; 丁二磺酸腺苷蛋氨酸; 熊去氧胆酸; 肝功能; 炎症反应; 妊娠结局
妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）是以皮肤瘙痒、肝功能异常为主要特征表 现的妊娠期并发症，随着胆汁淤积程度增加，早产、胎儿 窘迫等不良分娩结局的发生风险也会逐渐升高，因此寻找 一种有效的治疗方法非常重要。熊去氧胆酸是治疗 ICP 的 首选药物，其能够通过多种途径改善患者肝功能与皮肤瘙 痒症状，从而减少不良预后的发生。但有研究认为，单独 用药对母婴结局的改善效果不显著， 一旦停药，病情还容 易出现反复情况 [1]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸在上世纪 80 年 代被首次用于治疗 ICP，其能有效防治雌激素大量分泌而 引起的胆汁淤积，还能促进胆酸硫酸化来降低总胆汁酸 （TBA）水平 [2]。上述两种药物联合应用是否能产生协同机 制，更好地改善患者情况，获得理想预后，是需要研究的 问题。故本研究将 74 例 ICP 患者作为探究对象，就联合 方案与单一用药方案的临床应用情况展开探究，以期为疾 病治疗方案选择提供参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 以随机数字表法将 2022 年 6 月至 2023 年 6 月于罗田县人民医院诊治的 74 例 ICP 患者分为两 组，各 37 例。对照组中初产妇 24 例，经产妇 13 例；年 龄 21~39 岁，平均（28.43±2.59）岁；孕周 28~38 周，平 均（35.71±0.94）周；BMI 18~27 kg/m2 ，平均（23.74±1.08）kg/m2。研究组中初产妇 25 例， 经产妇 12 例；年 龄 22~41 岁，平均（28.37±2.55）岁；孕周 28~36 周，平 均（35.68±0.92）周；BMI 18~26 kg/m2 ，平均（22.71± 1.06）kg/m2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义 （P>0.05），可比。纳入标准：①符合《妊娠期肝内胆汁淤 积症诊疗指南（2015）》[3] 中 ICP 的诊断标准；②单胎头 位妊娠，胎儿正常发育；③产妇认知功能正常，可配合完 成研究；④入组未接受任何关于 ICP 的治疗。排除标准： ①对本研究用药过敏；②其他疾病引发的皮肤瘙痒、肝功 能异常；③合并重要器官严重功能障碍；④分娩结束时间 处于治疗 2 周内，影响研究结果统计。罗田县人民医院医 学伦理委员会针对研究中用药方案及其相关安全性已审核 批准，患者签署知情同意书。
1.2 治疗方法 所有患者均接受常规吸氧、补液、营 养支持等治疗，同时对照组口服熊去氧胆酸片（武汉 普元药业有限责任公司，国药准字 H20123209，规格： 0.25 g/ 片），0.25 g/ 次，2 次 /d。基于上述治疗的同时，研 究组联合注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（浙江海正药业股份 有限公司，国药准字 H20103110，规格： 0.5 g/ 支）治疗， 缓慢肌肉或静脉注射 0.5 g~1 g，1 次 /d，避免在同一部位 多次使用。两组患者均持续治疗至分娩。
1.3 观察指标 ①治疗效果，治疗 2 周后患者皮肤瘙痒、 黄疸等症状消失， TBA 及肝功能指标恢复正常判定为痊愈；患者临床症状、体征显著改善，肝功能改善， TBA 水 平下降幅度超过 1/2 判定为显效；患者临床症状、体征减 轻，肝功能改善或无改变， TBA 水平下降幅度 1/3~1/2 判 定为有效；患者症状、体征、肝功能指标均无改善， TBA 水平下降幅度 <1/3 判定为无效 [3]。治疗总有效率 =[（痊 愈 + 显效 + 有效） 例数 / 总例数 ]× 100.00%。② TBA 与 肝功能水平，分别于治疗前与治疗 2 周后抽取患者 5 mL 空腹静脉血，于半径 8 cm、3 500 r/min 转速下进行 15 min 离心处理，取血清，使用酶联免疫吸附法测定 TBA 水 平， 应用全自动生化分析仪（美国 Beck man Coulter， 型 号：AU5800）检测总胆红素（TBiL）、丙氨酸氨基转移酶 （ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）。③炎症因子，采 血及血清制备方法同②,使用酶联免疫吸附法测定治疗前 与治疗 2 周后血清白细胞介素 -6（IL-6）、白细胞介素 -8 （IL-8）、肿瘤坏死因子 - α（TNF-α ) 水平。④妊娠结局， 统计两组患者早产、胎儿窘迫、羊水污染、新生儿窒息等 妊娠结局情况。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 21.0 统计学软件分析数据， 计量资料（TBA 与肝功能、炎症因子） 经 S-W 法检验证 实符合正态分布，以 (x ±s) 表示，组间比较采用独立t 检 验，治疗前后比较采用配对 t 检验；计数资料（总有效率 及早产、胎儿窘迫、羊水污染、新生儿窒息等妊娠结局情 况）以 [ 例 (%)] 表示，采用 χ2 检验。以P<0.05 表示为差 异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗效果比较 与对照组比，研究组总有 效率更高，差异有统计学意义（P<0.05），见表 1。
2.2 两组患者 TBA 与肝功能指标比较 与治疗前比，治 疗 2 周后两组患者 TBA 及肝功能指标均下降，研究组更 低，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表 2。
2.3 两组患者炎症因子比较 与治疗前比，治疗 2 周后 两组患者炎症因子均下降，研究组更低，差异均有统计学 意义（均P<0.05），见表 3。
2.4 两组患者不良妊娠结局发生情况 研究组不良妊娠 结局总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）， 见表 4。
3 讨论
ICP 是一种妊娠中晚期特发病，虽然患者在分娩结束 后皮肤瘙痒症状会快速消失，同时血清 TBA 浓度与肝功 能指标会恢复正常，但其会增加围产儿死亡率。这是由于 TBA 对血管收缩的影响表现出浓度依赖性， 浓度升高会导 致血管收缩加剧，进而导致流经胎盘间绒毛间隙的氧合血流量减少， 胎盘灌注也会受到影响； 同时， 高浓度 TBA 还会透过胎盘进入到胎儿体内，其具备的细胞毒性作用在 破坏线粒体膜的同时会生成大量氧自由基，这会影响器 官发育，进而严重威胁胎儿生命安全 [4]。因此，如何控制 ICP 患者 TBA 水平， 改善围产儿预后， 一直是临床重视的 问题。
熊去氧胆酸是临床治疗胆汁淤积性肝病的一线药物， 其通过诱导胆汁酸分泌，从而减轻因疏水性胆汁酸诱导 引起的胆汁淤积情况 ；同时，该药物还能通过增加自身 在胆汁酸中的比例与磷脂形成混合微粒，重吸收胆固醇 和胆酸，抑制肝内胆固醇和胆酸合成，提升细胞膜稳定 性，保护肝脏细胞。此外，熊去氧胆酸可促进内源性胆 汁酸分泌，抑制对内源性胆汁酸重吸收，改善肝内胆汁 淤积状态，降低血清中胆汁酸浓度，保护患者肝功能。 现有报道表明，熊去氧胆酸在羊水中积蓄量较低，不会 直接损害到胎儿，也不会造成远期不良影响，故其也具 备了理想的安全性 [6-7]。但单一使用一种药物往往难以达 到理想预期，因此在保障安全性的情况下，临床建议采 取联合用药手段，让药物之间可以协同治疗疾病，从而 产生更好的治疗效果。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是一种具有 重要生理活性辅酶，由于具备了转甲基作用，因此其可 作为甲基供体来促进细胞膜流动性恢复，同时还能增强 Na+-K+-ATP 酶活性，这能对细胞内的微管、微丝及连接 系统产生保护作用 [8]。受此影响， TBA 运输增加，胆汁 淤积情况能得到改善；同时， 丁二磺酸腺苷蛋氨酸也是半 胱氨酸及谷胱甘肽等含硫化合物的活性前体物质， 其能促 进相关物质合成来抑制 TBA 在肝细胞内积聚，同时保持 肝脏解毒功能， 降低疾病对肝细胞的损伤。通过对比分析 两组治疗效果及 TBA、肝功能指标，及不良妊娠结局发 现， 研究组治疗有效率更高， 治疗后 TBA 及血清 TBiL、 AST、ALT 均更低， 不良妊娠结局总发生率更低， 这表明 注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗 ICP 患 者疗效显著， 可改善其肝功能， 并能够减少不良妊娠结局 的发生。
在 ICP 发生、发展过程中， 炎症因子有着重要作用， 淤积的胆汁会启动肝脏炎症反应，炎症反应又会导致肝脏 损伤加重， 这会形成恶性循环。IL-6 与 IL-8 均是重要的趋 化因子，前者是炎症反应的促发剂，其主要通过作用于 B 淋巴细胞与 T 淋巴细胞， 诱导两者增殖分化参与到机体免 疫应答中；后者主要通过刺激中性粒细胞来诱导弹性蛋白 酶释放，损伤内皮细胞，影响局部微循环，加重器官功能 损伤。 TNF-α 能通过刺激中性粒细胞产生氧自由基，增加 组织损伤；同时，其还是导致肝坏死的重要因素，肝功能 的损伤可诱导外周血细胞生成大量 TNF-α,因此其水平也与疾病严重程度存在一定相关性 [9]。本研究中，与对照组 比，研究组患者血清 IL-6、IL-8、TNF-α 水平均更低，提 示注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治疗 ICP 患 者可降低炎症反应。分析其原因，熊去氧胆酸有着免疫调 节、抗氧化的作用；丁二磺酸腺苷蛋氨酸则能通过提高肝 细胞线粒体中谷胱甘肽水平来抗氧化应激反应，减轻局部 的炎症反应，促进肝细胞更好地自我修复；同时，两者在 协同之下也能更好地改善胆汁淤积状态，有效解除肝炎症状态 [10]
综上，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合熊去氧胆酸治 疗 ICP 患者可改善其肝功能， 降低炎症反应， 并能够减少 不良妊娠结局的发生，值得临床推广。
参考文献
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