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【摘要】目的 探讨钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(SGLT-2 )抑制剂对血糖控制不佳 2 型糖尿病( T2DM )患者血糖波动、血压、血脂 代谢指标及胰岛 β 细胞功能指标的影响。方法 以随机数字表法将 2021 年 3 月至 2022 年 3 月于南京市高淳中医院诊治的 62 例血糖控制 不佳 T2DM 患者分为两组， 所有患者均继续给予常规基础治疗(戒烟、戒酒、运动疗法、控制饮食等) ，同时对照组(31 例) 患者继续 给予胰岛素联合二甲双胍、阿卡波糖治疗， 并结合患者病情适当增加胰岛素剂量， 观察组(31 例)患者则在对照组治疗的基础上联合服用 SGLT-2 抑制剂达格列净片， 均于治疗 12 周时进行疗效对比， 且两组患者均治疗至血糖达标后维持用药。对比两组患者治疗前后血糖 [ 空 腹血糖(FBG )、餐后 2 h 血糖( 2 h PG )、糖化血红蛋白(HbA1c )]、血压 [ 收缩压(SBP )、舒张压(DBP )]、血脂代谢指标 [ 总胆 固醇( TC )、低 / 高密度脂蛋白胆固醇(LDL-C/HDL-C )、三酰甘油( TG )] 及胰岛 β 细胞功能指标 [ 空腹 C 肽(FC-P )、餐后 2 h C 肽( FC-P )、空腹胰岛素(FINS )水平、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR )] 及血清尿酸(UA )含量水平变化;对比组间患者研究期间的 安全性。结果 与治疗前比，治疗 12 周后两组患者血压、血糖指标水平，血清尿酸(UA )、FINS 水平及 HOMA-IR 均降低，且观察组 患者上述指标降低幅度均更大;血清 FC-P 、2 h C-P 水平升高，且观察组上述指标升高幅度均更大;与治疗前比，治疗 12 周后两组患者 血清 TC 、LDL-C 、TG 水平均降低，血清 HDL-C 水平均升高，且治疗 12 周后组间比较，观察组血清 TC 、LDL-C 、TG 水平更低，血清 HDL-C 水平更高(均 P<0.05 );两组患者治疗期间不良反应总发生率比较 [ 对照组 9.68%(3/31)对比观察组 16.13%(5/31)]，差异无 统计学意义(P>0.05 )。结论 血糖控制不佳 T2DM 患者辅以 SGLT-2 抑制剂达格列净片辅助治疗， 能有效改善患者胰岛功能， 调节患者 糖脂代谢及血压，缓解肾脏损伤，且具有良好的安全性。
【关键词】 2 型糖尿病,血糖控制不佳,钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂,达格列净,胰岛素,二甲双胍,糖脂代谢,胰岛β细胞功能
2 型糖尿病(diabetes mellitus type 2. T2DM)的发病 机制较为复杂，多因持续的胰岛素抵抗使血糖升高，从而 发展为胰岛 β 细胞功能障碍，使胰岛功能衰退，最终导致 糖尿病发生。二甲双胍、阿卡波糖均是降低 T2DM 患者 机体胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感度的常用药物，可增强 T2DM 患者机体细胞及组织对葡萄糖的代谢，从而降低血 糖水平;且通常与胰岛素联合用药，但对于二甲双胍、阿 卡波糖或其他降糖药物联合胰岛素治疗后血糖仍控制不佳 的 T2DM 患者， 一般通过增大胰岛素给药剂量强化治疗， 但是由于患者病程长、配合度不佳，血糖控制不稳定等， 导致胰岛 β 细胞功能发生进行性减退，且增加胰岛素剂量 还有可能会增大低血糖的发生风险，整体效果仍需进一步 提升 [1] 。达格列净作为首个研发成功的典型的钠 -葡萄糖 协同转运蛋白 2(SGLT-2)抑制剂，其主要作用机理是抑 制患者机体肾脏对葡萄糖的重吸收，并显著促使尿液葡萄 糖的排出，为非胰岛素依赖方式降糖，控糖效果显著 [2]。 基于此，本研究旨在进一步探讨 SGLT-2 抑制剂达格列净 对血糖控制不佳 T2DM 患者的治疗效果，分析其对患者 的血糖、血压、胰岛 β 细胞功能指标及血脂代谢指标的影 响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料 按照随机数字表法将南京市高淳中医 院于 2021 年 3 月至 2022 年 3 月期间收治的 62 例血糖 控制不佳 T2DM 患者分为两组，每组 31 例。对照组患 者中男、女例数分别为 19、12 例;病程 2~10 年，平均 ( 5.73±2.59 )年;年龄 31~59 岁，平均(45.32±5.74 ) 岁。观察组患者中男、女性例数分别为 19、12 例;病 程 2~10 年，平均(5.89±2.48 )年;龄 32~58 岁，平均 (45.48±5.81)岁。对比两组患者上述基线资料，差异无 统计学意义(P>0.05)，可比。纳入标准：①符合《中国 2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》[3] 中 T2DM 的诊断标 准;②可自行或在他人帮助下配合本研究开展;③采用二 甲双胍、阿卡波糖口服及胰岛素注射干预至少 3 个月，糖 化血红蛋白(HbA1c )仍 >7%;④对本次研究的药物二甲 双胍、阿卡波糖、达格列净均无禁忌或过敏反应;⑤合并 高血脂、高血压基础疾病。排除标准：①凝血功能异常; ②妊娠期、备孕期、哺乳期妇女;③血流动力学异常; ④合并感染，恶性肿瘤、严重心脑血管并发症、贫血。本 研究经南京市高淳中医院医学伦理委员会批准，且患者或 家属均签署知情同意书。
1.2治疗方法 所有患者均继续给予常规基础治疗，包 括戒烟、戒酒、糖尿病运动疗法、控制饮食等，并以血 糖控制为基础，对个体疾病进行心理辅导。同时，对照组患者采用原来降糖方案：给予患者阿卡波糖片(拜耳医药 保健有限公司，国药准字 H19990205.规格： 50 mg/ 片) 口服治疗，50~100 mg/ 次，3 次 /d;盐酸二甲双胍片(中 美上海施贵宝制药有限公司，国药准字 H20023370.规 格： 0.5 g/ 片)口服治疗，0.5 g/ 次，随餐口服，3 次 /d;结 合患者体质量皮下注射胰岛素注射液(江苏万邦生化 医药集团有限责任公司，国药准字 H10890001.规格： 10 mL ∶400 U)治疗，2~4 U/ 次，3 次 /d，3 餐前 15~30 min 注射;治疗期间根据患者实际血糖情况追加调整胰岛素剂 量。观察组患者在对照组治疗的基础上增加达格列净片 (AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注册证号 HJ20170119 ， 规格： 10 mg/ 片)口服治疗，10 mg/ 次，1 次 /d，治疗期 间根据血糖情况调整胰岛素剂量。两组患者均连续治疗 12 周后进行疗效评估，并均治疗至患者血糖达标并维持 用药。
1.3观察指标 ①血压。分别于治疗前与治疗 12 周 后，采用电子血压计检测患者收缩压(SBP)、舒张压 (DBP)。②血糖、胰岛 β 细胞功能。采集所有患者治疗 前、治疗 12 周后清晨空腹状态与早餐后 2 h 时的静脉血， 各 3 mL，4 000 r/min 离心 15 min 后取血清，采用全自动生 化分析仪(佳能医疗系统株式会社，型号：TBA-FX8)检 测餐后 2 h 血糖(2 h PG)、餐后 2 h C 肽(2 h C-P)、空 腹血糖(FBG)、空腹 HbA1c 水平、空腹 C 肽(FC-P )、 空腹胰岛素(FINS)水平及血尿酸(UA)水平，并计 算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR )，HOMA-IR= (FPG ×FINS )/ 22.5.③血脂指标。血样采集时间点、离心 处理方法同②,使用全自动生化分析仪以酶法检测总胆固 醇(TC)，以甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶法检测三酰甘 油(TG)，以直接法检测高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。④安全性分析。统 计两组患者研究期间泌尿系统感染、口干、多尿的发 生率。
1.4统计学方法 用 SPSS 25.0 统计学软件分析数据， 计 数资料以 [ 例 (%)] 表示，行 χ2 检验;计量资料均符合正 态分布且方差齐，以 (x ±s) 表示，采用t 检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1两组患者血压水平比较 与治疗前比，治疗 12 周后 两组患者血压(SBP 与 DBP)数值均有明显降低，且观察 组患者 SBP 与 DBP 数值均显著低于对照组，差异均有统 计学意义(均P<0.05)，见表 1.
2.2两组患者血糖水平比较 治疗 12 周后两组患者血糖 指标(FBG、2 h PG、HbA1c )水平均较治疗前显著降低，且观察组血糖指标水平降低幅度均更大，差异均有统计学 意义(均P<0.05)，见表 2.
2.3两组患者胰岛 β细胞功能指标水平比较 与治疗前 比，治疗 12 周后两组患者血清 FC-P、2 h C-P 水平升高， 且观察组患者血清 FC-P、2 h C-P 水平升高幅度更大;两组患者血清 UA、FINS 水平及 HOMA-IR 均降低，且观察 组患者血清 UA、FINS 水平及 HOMA-IR 降低幅度均更大， 差异均有统计学意义(P<0.05)，见表 3.
2.4两组患者血脂指标水平比较 与治疗前比，治疗 12 周后两组患者血清 TC、LDL-C、TG 水平均降低且观察组患 者血清 TC、LDL-C、TG 水平降低幅度更大;两组患者血清 HDL-C 水平均升高，且观察组患者血清 HDL-C 水平升高 幅度更大，差异均具有统计学意义(均P<0.05)，见表 4 。 2.5两组患者研究期间安全性比较 研究期间，对照 组患者中发生 1 例口干、2 例多尿，总发生率为 9.68% (3/31 );观察组患者总发生 1 例泌尿系统感染、2 例口干、 2 例多尿，总发生率为 16.13%(5/31)。观察组患者不良 反应总发生较对照组有所降低，但组间比较，差异无统计 学意义(χ2=0.144.P>0.05 )。
3 讨论
T2DM 是一种以胰岛素抵抗、胰岛 β 细胞功能障碍为 主要病理特征的代谢疾病，二甲双胍、阿卡波糖均是临床 上常用的治疗 T2DM 的口服降糖药， 且基础胰岛素联合口 服降糖药方案简便易行、有效安全，患者依从性高，是治 疗 T2DM 的优选方案， 可减少糖原分泌， 增强糖原代谢， 缓解机体高血糖状态，但由于 T2DM 病程较长，无法根 治，且患者胰岛 β 细胞功能呈现进行性退化，且临床实践 显示， 该方案虽可控制病情， 但仍有部分 T2DM 患者血糖 控制不佳 [4] 。长期高血糖状态极易引起严重的并发症，因 此对于血糖控制不佳的T2DM 患者往往需进行短期胰岛素 强化治疗以改善血糖控制效果，但胰岛素加量极易引发低 血糖，还会导致体质量增加，影响患者的服药依从性，因 此需寻求更为有效且安全的降糖方案。
达格列净是一种新型的降糖、控糖药物，其可通过选 择性阻断 SGLT-2 受体，调节肾糖阈值，促进尿糖排泄， 并减少 T2DM 肾脏对葡萄糖的重吸收，由此显著降低患 者机体血糖水平 [5] 。胰岛 β 细胞是分泌胰岛素的重要细 胞， 随着 T2DM 病情进展与病程周期延长， 患者机体胰岛 β 细胞功能缺陷甚至逐步出现功能耗竭，导致胰岛素抵抗 也随之不断增强，原有降糖方案控糖效果大大降低，最终 造成血糖控制不佳，导致 FINS 含量升高，FC-P、2 h C-P 降低;而达格列净可快速降糖并可平稳稳定血糖水平，受 血糖应激减弱，机体胰岛 β 细胞可以充分休息，继而使胰 岛 β 细胞功能得以改善，相关胰岛 β 细胞分泌指标逐步恢 复;此外，胰岛素抵抗与慢性炎症密切相关，达格列净可 通过抑制血糖降低后糖基化终末产物的合成，抑制炎症反 应，降低炎症因子的表达，改善胰岛素抵抗 [6] 。因此本研 究中， 两组患者治疗 12 周后血清 FC-P、2 h C-P 水平均升 高，血清 FINS 水平与 HOMA-IR 水平均降低，且观察组 上述指标改善幅度均更大，提示达格列净辅助治疗，可有 效提高血糖控制不佳 T2DM 患者的胰岛功能，增强控糖 效果。此外，由于达格列净的降糖机制不依赖于胰岛素效 应，不是依靠胰岛素分泌情况而调整血糖水平，因此其作 用机制与胰岛素敏感性、胰岛 β 细胞功能关系不大，也可 单独用药，也可与其他降糖药联用，增强降糖效果，相关 口干、多尿等糖尿病典型症状均可有效缓解;且高糖可促 进病原微生物滋生繁殖，导致泌尿系统感染风险增加，而 观察组增加达格列净降糖效果更为显著 [7] ，因此本研究中 观察组患者不良反应总发生率较低，提示达格列净辅助治 疗血糖控制不佳 T2DM患者的临床安全性良好;但组间比 较，差异无统计学意义，这可能与所纳入的总样本量较小 相关。
T2DM 属于一种代谢性疾病，患者在病情进展中往往亦伴随体质量增加、高血脂、高血压合并发生，增加心血 管事件的发生率，且糖尿病患者还易并发肾损伤，进一步 加重病情。因此在治疗时应同时顾及降血脂、血压，保护 肾脏功能，以达到改善糖尿病患者预后的目的。达格列净 阻断 SGLT2 受体后， 可导致快速渗透性利尿， 降低高血压 状态 [8] ;此外，内脏脂肪转化为大量的游离脂肪酸后，可 直接损害胰岛功能，加重胰岛素抵抗，继而也会诱发高脂 血症;而达格列净可促进尿糖排泄，促进机体脂代谢，加 强机体对脂质的消耗，高血脂状态得以改善;且其可有效 排出已被吸入血液中的葡萄糖，抑制机体再利用维持能量 负平衡，促进能量消耗，加快脂肪分解，限制患者机体对 食物的总体摄入，改善机体脂代谢，缓解高脂血症 [9] 。因 此，本研究中，治疗 12 周后两组患者血压降低，血脂代 谢指标得以改善，且观察组患者改善效果更明显。高血糖 状态也会导致肾脏功能损伤，降低肾小球滤过率，导致体 内大量血 UA 沉积，血清 UA含量异常升高;而达格列净 还可通过阻断肾脏近端小管对钠离子、葡萄糖的再吸收， 降低肾小球内压，恢复肾脏功能，降低血清 UA 水平。因 此，治疗 12 周后两组患者血清 UA 水平均降低，且观察 组更低 [10-11] 。提示达格列净除了具有降糖作用外，还可兼 顾降压、降脂、改善肾脏功能，调整患者机体代谢，可适 用于伴高血压、高血脂及肾脏损伤的 T2DM 患者， 适用范 围广。
综上，血糖控制不佳 T2DM 患者应用 SGLT-2 抑制剂 达格列净片辅助治疗，能有效改善患者胰岛功能，调节患 者糖脂代谢及血压，缓解肾脏损伤，具有良好的安全性， 但由于本研究纳入样本量较少，且为单中心研究，因此仍 需临床进一步开展深入研究证实本研究结论。
参考文献
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