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【摘要】 目的： 探讨肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)、免疫球蛋白(Ig) M、IgG、补体 C3 水平与老年乙肝患者 HBV-DNA 水平的相 关性及诊断肝纤维化的效能。方法： 回顾性分析 2017 年 9 月至 2020 年 5 月该院收治的 166 例老年乙肝患者的临床资料，根据是否发生肝 纤维化将其分为发生组 52 例和未发生组 114 例。比较两组 HBV-DNA、TNF-α、IgM、IgG、C3 水平， 分析血清 TNF-α、IgM、IgG、补 体 C3 水平与 HBV-DNA 水平的相关性及四者在肝纤维化诊断中的效能。结果： 发生组血清 HBV-DNA、TNF-α、IgM、IgG 水平均高于 未发生组，补体 C3 水平低于未发生组，差异有统计学意义(P<0.05);Spearman 相关性分析结果显示， 血清 TNF-α、IgM、IgG 水平与 HBV-DNA 水平均呈正相关( r=0.832、0.558、0.721. P=0.000)， 补体 C3 水平与 HBV-DNA 水平呈负相关( r=-0.640. P=0.000);ROC 曲线分析结果显示， 血清 TNF-α、IgM、IgG、补体 C3 水平单项及联合检测诊断肝纤维化的 AUC 依次为 0.830、0.806、0.820、0.780、0.896. 联合检测诊断效能最高。结论： 血清 TNF-α、IgM、IgG、补体 C3 水平与老年乙肝患者 HBV-DNA 水平存在相关性， 且四者联合检测诊断 肝纤维化的效能高于单项检测。
【关键词】 乙肝,老年,肿瘤坏死因子 -α,免疫球蛋白,补体 C3,肝纤维化,HBV-DNA
Correlationsns among of TNF-α,IgM,IgG,complement C3andHBV-DNAlevel in elderly patients with hepatitis B and their efficacies indiagnosis ofliverfibrosis
HUANG Xiaohui
(Department of Clinical Laboratory of Xuchang Hospital, Xuchang 461000 Henan, China)
【 Abstract】 Objective:To investigate correlations among tumor necrosis factor-α (TNF-α), immunoglobulin (Ig) M, IgG, complement C3 levels and HBV-DNA level in elderly patients with hepatitis B and their efficacies in diagnosis of liver fibrosis. Methods:The clinical data of 166 elderly patients with hepatitis B admitted to the hospital from September 2017 to May 2020 were retrospectively analyzed. According to whether liver fibrosis occurred, they were divided into occurrence group (52 cases) and non-occurrence group (114 cases). The levels of HBV-DNA, TNF-α, IgM, IgG and C3 were compared between the two groups. The correlations among the serum TNF-α, IgM,IgG, complement C3 levels and HBV-DNA level and their efficacies in the diagnosis of liver fibrosis were analyzed. Results:The levels of serum HBV-DNA, TNF-α, IgM and IgG in the occurrence group were higher than those in the non-occurrence group, the level of complement C3 was lower than that in the non-occurrence group, and the differences were statistically significant (P<0.05). Spearman correlation analysis showed that serum TNF-α, IgM and IgG levels were positively correlated with HBV-DNA (r=0.832.0.558.0.721. P=0.000), and complement C3 level was negatively correlated with HBV-DNA (r=-0.640. P=0.000). ROC curve showed that the AUCs of single and combined detection of serum TNF-α, IgM, IgG and complement C3 levels in the diagnosis of liver fibrosis were 0.830. 0.806. 0.820. 0.780 and 0.896. separately, and the diagnostic efficiency of combined detection was the highest. Conclusions:The serum TNF-α, IgM, IgG and complement C3 levels are correlated with HBV-DNA level in the elderly patients with hepatitis B, and the combined detection of the four is more effective in the diagnosis of liver fibrosis than single detection.
【Keywords】 Hepatitis B; Elderly; Tumor necrosis factor-α; Immunoglobulin; Complement C3; Liver fibrosis; HBV-DNA
乙型肝炎病毒(HBV)感染可导致慢性乙型肝 炎(乙肝) ，随着病情进展可引发肝纤维化、肝硬 化，甚至肝癌 [1] ，老年乙肝患者通常病程长、预后 差，更易发生肝纤维化 [2-3] 。已知一些炎性因子对 肝纤维化的形成有一定的促进作用，如肿瘤坏死因 子 -α( TNF-α) [4-5] ，免疫球蛋白(Ig)M、IgG、补体 C3 作为体液免疫的重要因子，在 HBV 清除中 发挥重要作用 [6-7] 。本文探讨 TNF-α 、IgM、IgG、 补体 C3 水平与老年乙肝患者 HBV-DNA 水平的相 关性及在肝纤维化诊断中的效能。
1 资料与方法
1.1 一 般资料 回顾性分析 2017 年 9 月至 2020 年 5 月该院收治的 166 例老年乙肝患者的临床资料。 纳入标准：符合乙肝诊断标准 [8] ;年龄 ≥ 60 岁;无 精神疾病，可正常沟通交流;临床资料完整。排除标准：合并其他肝炎病毒感染;合并恶性肿瘤;有 肝脏手术史;入组前 1 个月内有消化道出血史;近 3 个月有呼吸系统、泌尿系统等其他感染性疾病;合并 心、脑、肾等重要脏器功能障碍;有药物滥用史或 长期服用干扰素、免疫抑制剂。患者及家属均知情 本研究内容并签署知情同意书。根据是否发生肝纤 维化将其分为发生组 52 例和未发生组 114 例。发生 组男 29 例，女 23例;年龄 60~80 岁， 平均(69.68± 4.02 )岁;体质量指数(BMI)18.2~28.1 kg/m2 ，平 均(24.26±1.57 )kg/m2 ;饮酒史 46 例， 吸烟史 22 例;基础疾病：糖尿病 8 例，冠心病 3 例，高血压 5 例。未发生组男 60 例，女 54例;年龄 60~80 岁， 平 均(68.74±4.15 )岁; BMI 18.5~28.3 kg/m2. 平 均(24.19±2.20 )kg/m2 ; 饮 酒 史 105 例， 吸 烟 史 48 例;基础疾病：糖尿病 22 例，冠心病 8 例， 高 血压 6 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义 ( P>0.05)，有可比性。
1.2 方法 采集所有乙肝患者空腹静脉血 3 mL， 常规离心取血清，置于 -70 ℃冷藏室待检。采用 德国西门子公司生产的 BN Ⅱ特种蛋白分析仪检测 血清补体 C3水平;采用免疫比浊法检测血清 IgM、 IgG 水平，试剂盒购自中山市创艺生化工程有限公 司;采用酶联免疫吸附试验检测血清 TNF-α 水平， 试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司;采用美 国应用生物系统公司生产的 7300 型实时荧光定量 PCR 系统进行基因扩增，测定 HBV-DNA 载量。肝 纤维化判定标准 [9] ：S0 为无纤维化;S1 为汇管区 纤维化扩大;S2 为纤维间隔形成，小叶结构保留; S3 为纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化;S4 为 早期肝硬化或肯定肝硬化。
1.3 观察指标 ( 1)比较两组血清 HBV-DNA、 TNF-α 、IgM、IgG、补体 C3 水平。(2) 分析血 清 TNF-α 、IgM、IgG、补体 C3 水平与 HBV-DNA 水平的相关性。(3)分析血清 TNF-α 、IgM、 IgG、补体 C3 水平在肝纤维化诊断中的效能。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 22.0 统计学软件处理 数据，计数资料以率(%)表示，采用 χ2 检验，计量资料以( x(—) ±s )表示，经 Bartlett 方差齐性检验与 Kolmogorov-Smirnov 正态性检验，确认具备方差 齐性且服从正态分布，采用 t 检验，相关性分析采 用 Spearman 相关性分析法，采用受试者工作特征 ( ROC)曲线评估血清 TNF-α 、IgM、IgG、补体 C3 对肝纤维化的诊断效能，以 P<0.05 为差异有统 计学意义。
2 结果
2.1 两组血清 HBV-DNA、TNF-α 、IgM、IgG、补 体 C3 水平比较 发生组血清 HBV-DNA、TNF-α、 IgM、IgG 水平均高于未发生组，补体 C3 水平低于 未发生组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 1. 2.2 血清 TNF-α、IgM、IgG、补体 C3 水平与 HBV-DNA 水平的相关性分析 Spearman 相关性分析结果显示， 血清 TNF-α、IgM、IgG 水平与 HBV-DNA 水平均呈 正相关( r=0.832、0.558、0.721.P=0.000) ，补体 C3 水平与HBV-DNA水平呈负相关( r=-0.640.P=0.000 )。 见图 1~4.
2.3 血清 TNF-α 、IgM、IgG、补体 C3 水平在肝纤 维化诊断中的效能 ROC 曲线分析结果显示，血清 TNF-α 、IgM、IgG、补体 C3 水平单项及联合检测 诊断肝纤维化的 AUC 依次为 0.830、0.806、0.820、 0.780、0.896. 联 合 检 测 诊 断 效 能 最 高。 见 表 2、 图5.
3 讨论
HBV 是嗜肝病毒，感染后会引起肝细胞损伤 和炎症反应，引起肝细胞外基质过度沉积与分布异 常，出现纤维组织增生 [10-11]。
本研究结果显示，发生组血清 HBV-DNA、 TNF-α 、IgM、IgG 水平均高于未发生组，补体 C3 水平低于未发生组。提示上述指标可能与老年乙肝 患者肝纤维化的发生有关。分析原因为 TNF-α 通 过降解 HBV 转录和复制模板而干扰 HBV 共价闭 合环状 DNA 的完整性和稳定性，能发挥抑制和清 除 HBV 的作用，但其水平持续升高也会加重肝脏炎症损伤，促进肝纤维化的发生发展 [12] 。TNF-α 水平升高提示肝脏炎症反应剧烈，肝细胞损伤较严 重，肝纤维化发生风险较高。IgM、IgG 是体液免 疫的重要因子，研究证实 HBV 感染可引起机体抑 制性 T 细胞功能减弱和 B 细胞功能亢进，引起血 液中 IgG、IgM 水平升高，且升高程度与肝脏炎症 程度呈正相关 [13] 。而 C3 是补体系统中含量最多、 最重要的一个组分，是经典补体途径和替代途径的 共同活化中心，反映机体的免疫功能。肝脏是合成 C3 的重要场所，肝纤维化进程中肝细胞损伤逐渐 加重， C3 合成随之减少，因此血清 C3 水平随肝纤 维化的发生发展而降低 [14] 。本研究结果同时显示， 血清 TNF-α 、IgM、IgG 水平与 HBV-DNA 水平呈 正相关，补体 C3 水平与 HBV-DNA 水平呈负相关， 与上述机制相符，进一步证实血清 TNF-α 、IgM、 IgG、C3 水平与老年乙肝患者肝纤维化密切相关， 且各指标检测便捷、可重复性高，在评估老年乙肝 患者肝纤维化方面具有较大潜力。ROC 曲线分析 结果显示，血清 TNF-α 、IgM、IgG、C3 水平单项 检测诊断肝纤维化的 AUC 均在 0.7 以上， 而四者联 合检测的 AUC 为 0.896.提示四者联合检测诊断肝纤维化的效能高于各单项检测，可能成为临床诊断 老年乙肝患者肝纤维化的新型检测指标。因本研究 为单中心研究，其结果可能存在一定偏倚，今后仍 需通过多中心、大样本研究予以印证。
综上所述， 血清 TNF-α、IgM、IgG、补体 C3 水 平与老年乙肝患者 HBV-DNA 水平存在相关性，且 四者联合检测诊断肝纤维化的效能高于单项检测。
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