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【摘要】 颅内动脉狭窄作为缺血性卒中的重要诱因之一， 临床多应用药物、血管介入术进行治疗， 但颅内动脉狭窄度高达 70%~99% 的患者在药物系统治疗后仍有较高的卒中风险。随着冠状动脉介入技术的不断发展，药物涂层球囊作为一种新型技术，逐渐被广泛应用 到临床中，具有操作简单、术后双联抗血小板时间短、术后出血风险小、体内不留异物等优点。目前，关于药物涂层球囊的多个临床试 验成果已经公布，现就药物涂层球囊的概念、作用机制，在症状性颅内动脉狭窄中的治疗优势、临床实践及注意事项等方面进行综述， 以期为临床治疗症状性动脉狭窄提供指导和参考，有效降低再狭窄发生率与并发症发生率，维护和改善广大患者的生命健康。
颅内动脉狭窄可造成患者脑供血不足，也是再发卒中 的重要危险因素，颅内动脉血管管径较小、管壁较薄且呈 迂曲状，治疗难度较大，临床必须及时应用降脂、抗血小 板聚集等药物以缩小斑块面积，改善缺血症状，病情严重 者需要接受支架植入手术治疗。经皮腔内血管成形术与支 架置入术、经皮腔内血管成形术等治疗手段在颅内动脉狭 窄治疗中均有着广泛的应用，能使广大患者从中收益，但 是术后患者出现支架内再狭窄的风险较高，对患者术后 恢复及预后改善可产生不良影响 [1-2]。药物涂层球囊是临 床治疗症状性颅内动脉狭窄的一种新型治疗手段，是在球 囊表面附着一层能抑制细胞增生的药物，将球囊成形技术 与药物洗脱技术结合，通过扩张药物涂层球囊，将球囊上 的药物与冠状动脉狭窄处血管内膜充分接触，抑制平滑肌 增生，改善管腔直径，降低再狭窄率 [3] 。现就药物涂层球 囊的概念、作用机制，在症状性颅内动脉狭窄中的治疗优 势、临床实践及注意事项等方面进行综述，以期为临床治 疗症状性动脉狭窄提供参考，现报道如下。
1 药物涂层球囊简介与作用机制
1.1 药物涂层球囊简介 药物涂层球囊涂层材料主要包 括药物、赋形剂，其中赋形剂对药物释放、涂层耐久性及药物溶解性均可产生重要影响，临床研究较多应用的赋形 剂为纳米粒子类赋形剂、高分子聚合物及化合物等，但是 药物与赋形剂涂层球囊普遍存在药物滞留率低问题。虽然 应用纳米材料复合涂层在一定程度上可使药物滞留率得到 提高，但仍具有载药量低、内吞效率差、肿瘤细胞内无法 特异性释放药物等不足。药物涂层球囊现阶段主要是利用 紫杉醇为主的抗增殖作用，紫杉醇具有高吸附率与亲脂性 的特点，接触血管内膜后即可迅速释放，还能够被迅速吸 收，对平滑肌细胞可产生持久且强效的增殖抑制作用。紫 杉醇通过多个途径抑制动脉内膜增生：①抑制平滑肌细胞 和成纤维细胞的增殖;②抑制平滑肌细胞、成纤维细胞 和白细胞向动脉内膜迁移;③抑制细胞外基质的分泌。此 外，紫杉醇涂层起到抑制内膜增生效果的最佳药物浓度范 围为 1~3 μg/mm2 ，此浓度的紫杉醇被释放到损伤后的血 管壁，可持续地作用于内皮细胞和血管平滑肌细胞，继而 起到抗生内膜增生的作用 [4] 。雷帕霉素属于大环内酯类抗 生素，可阻断血管损伤后的新内膜形成，对于降低术后血 管再狭窄发生率有重要的应用价值，而且该药物具有较好 的抗炎效果，治疗范围更广，安全性更高 [5]。
1.2 药物涂层球囊作用机制及循证研究分析 药物涂 层球囊主要通过将药物均匀涂层在球囊表面，通过导管输送到病变位置，扩张涂有抑制平滑肌细胞增殖药物的 球囊，在短时间内将药物释放到病变血管壁并被组织吸 收，从而达到治疗支架内再狭窄的目的。药物涂层球囊作 用机制主要表现为在以下方面：①药物涂层球囊无金属 网格且不会出现聚合物基质残留现象，能够有效减轻内 膜炎症反应并降低血栓形成风险;还能够缩短双联抗血 小板时间，有利于为近期需要接受手术治疗的患者及无 法耐受双联抗血小板聚集的患者提供治疗选择。②药物 涂层球囊释放药物后，球囊出现扩张现象，可使药物与 血管壁充分接触，从而有助于血管壁迅速摄取药物，同 时还能够保证血管壁对药物吸收的均一性。③药物涂层 球囊治疗在短时间内快速转移和释放药物到病变血管壁 中，药物与细胞微管蛋白的亚单位结合，导致微管功能障 碍，继而发挥长期抗血管内膜增生的作用;同时其还可 有效抑制细胞表型改变，抑制内膜增生性炎症反应。药 物涂层球囊相关临床研究为临床支架内再狭窄治疗方式 的选择提供了重要的依据，同时也积累了大量的循证医 学依据，充分证明了药物涂层球囊治疗的安全性和可靠 性。CHEN 等 [6] 研究中对第一代 SeQuent 药物涂层球囊及 Restore 药物涂层球囊在支架内再狭窄中的应用效果进行 分析，研究中对患者进行 1 年随访，研究结果表明，两组 患者靶血管狭窄程度比较，差异无统计学意义。宋涛等 [7] 研究中，纳入 43 例下肢动脉硬化闭塞症支架术后再狭窄 患者，根据治疗方式分为药物涂层球囊组( 18 例，药物 涂层球囊血管成形术)和普通球囊组( 25 例，普通球囊 血管成形术)两组，研究中对患者进行 1 年随访，结果发 现，术后 6、12 个月药物涂层球囊组的靶血管通畅率分别 为 100.00%、88.89%，高于普通球囊组的 72.00%、52.00%， 说明药物涂层球囊术治疗下肢动脉硬化闭塞症支架术后 再狭窄患者的效果优于普通球囊血管成形术。上述研究 说明，药物涂层球囊在一定程度上解决了支架内再狭窄 问题。
2 药物涂层球囊在症状性颅内动脉狭窄中的治疗优势 分析
血管内治疗为临床治疗颅内动脉狭窄的重要手段，但 是经皮腔内血管成形术和支架置入术后发生支架内再狭窄 的可能性较大，手术操作过程中机械应力可损伤血管内膜， 复杂的血管内膜损伤修复机制被诱发，导致血管壁结缔组 织与平滑肌细胞增殖，使得再狭窄发生，因此应用抗增殖 药物能够通过对内皮增生发挥抑制作用的方式来降低再狭 窄发生率 [8] 。现阶段，药物洗脱支架及药物球囊治疗在冠 状动脉病变、外周血管病变等血管病变治疗中均已经获得 了广泛的应用，且临床应用有效性和安全性均已获得了验证，与药物洗脱支架治疗相比，药物球囊治疗由于无需在 血管内遗留金属异物，故而可使支架异物引发的长期炎症 反应得到抑制 [9] ;药物洗脱支架血管壁覆盖率相对较低， 约为 15%，而药物球囊则能够保证药物释放的均一性和有 效性;药物球囊治疗能够有效减轻患者的经济负担 [10] ;药 物涂层球囊不会使动脉原有的柔韧性及解剖学特征得到改 善，同时也不会使血管内血流状态发生变化，故而在慢性 完全闭塞性疾病、分叉病变及小血管病变等复杂病变的治 疗中具有非常明显的优势 [11]。综上， 药物涂层球囊在症状 性颅内动脉病变等动脉病变治疗中优势明显，具有非常广 阔的应用前景。
3 药物涂层球囊在症状性颅内动脉狭窄治疗中的临床实 践分析
3.1 颅内动脉粥样硬化性狭窄 REMONDA 等 [12] 研究 中，采用药物涂层球囊经皮腔内血管成形术治疗的颅内 动脉粥样硬化性狭窄患者，成功率达 100%，且围术期未 发生并发症，而且随访 3 个月缺血性事件及再狭窄发生 率均为 0%，随访 9 个月再狭窄发生率与症状性再狭窄发 生率分别达 15%、12%。ZHANG 等 [13] 研究中， 接受药物 涂层球囊治疗的颅内动脉粥样硬化性狭窄患者，成功率 达 100.00%，动脉夹层发生率与卒中发生率均为 6.67%， 患者经内科治疗后恢复良好;接受药物涂层球囊经皮腔 内血管成形术治疗的患者围术期并发症发生率及再狭 窄发生率分别为 2 .38%、4 .76%，而症状性再狭窄发生率 为 2.38%。WANG 等 [14] 研究中，症状性颅内动脉狭窄病 变患者接受药物涂层球囊治疗后围术期并发症发生率达 5 .71%、再狭窄发生率达 8 .33%，症状性再狭窄发生率 为 0.00%。
3.2 症状性椎动脉开口处狭窄 刘佳明等 [15] 研究中对症 状性椎动脉开口处狭窄患者实施紫杉醇药物涂层球囊治 疗，介入治疗成功率达 100%，且术后即刻狭窄率显著降 低，术中 1 例患者斑块部位出现夹层，补救性置入支架后 夹层随即消失，夹层发生率达 2.33%，未出现脑出血、血 栓形成及死亡等不良事件。随访 12~16 个月显示，患者临 床症状改善率达 95.35%。上述研究说明，紫杉醇药物涂 层球囊治疗症状性椎动脉开口处狭窄，具有较好的治疗效 果，药效持续时间长，且安全性良好。
3.3 大脑中动脉粥样硬化急性闭塞 杨文进等 [16] 研究 中，对 2 例大脑中动脉粥样硬化急性闭塞患者，在完成血 栓切除后实施药物涂层球囊治疗，通过增加药物涂层球囊 的方式取得去除病变的效果，药物涂层球囊到达病变部位 后持续扩张 60 s，确保药物能够持续浸润病变血管， 然后 根据夹层形成情况与血管弹性回缩情况，通过自膨胀支架植入维护血管形态。术后、12 个月对患者进行随访，随访 结果表明，患者未出现明显的血管再狭窄现象，预后良 好。与传统球囊相比，药物涂层球囊能够减轻支架金属对 血管内膜造成的刺激，有效抑制血管内膜增生，有助于控 制和减少并发症，对于促进患者病情改善及临床症状缓解 有非常重要的价值。
3.4 椎动脉亚急性闭塞卒中 胡明哲等 [17] 研究中对 1 例 椎动脉亚急性闭塞卒中患者实施药物涂层球囊扩张，随访 结果表明，患者术后恢复较好，数字减影血管造影首次检 查结果表明，患者大脑后动脉、小脑上动脉、小脑后下动 脉及基底动脉、左侧椎动脉均无明显扩张或狭窄等现象。 药物涂层球囊扩张成形或者支架置入尤其适用于存在血流 动力学障碍或斑块不稳定的患者，但是患者出现穿支动脉 闭塞或血管内再狭窄等并发症的可能性较大;此外，长期 应用双联抗血小板聚集治疗容易诱发出血、消化道损伤等 不良反应。受材料的影响，串联病变、长节段及小管径等 无法通过支架置入方式取得理想的纠正效果。单纯球囊扩 张可导致急性血栓形成风险显著升高，在不实施支架置入 的情况下进行药物涂层球囊扩张成形治疗也具有较高的可 行性与安全性，能够使单纯球囊扩张或支架置入的局限性 得到有效弥补，可为临床探索治疗颅内动脉狭窄等相关疾 病的适应证提供参考。
3.5 椎基底动脉支架内再狭窄 唐垚等 [18] 研究中，以 21 例椎基底动脉支架内再狭窄患者为研究对象，为所有患者 提供药物涂层球囊治疗，研究结果表明，全部患者均顺利 完成介入治疗且围术期未发生短暂性脑缺血发作、卒中及 死亡等不良事件，2 例患者接受药物涂层球囊治疗后残余 狭窄率高于 50% 并实施 Apollo 支架植入，药物涂层球囊 治疗椎基底动脉支架内再狭窄的成功率达 90.5%，患者术 前靶血管狭窄程度为(78.1±11.3)%，术后靶血管平均狭窄程度降至(22.1±8.3)%，可知药物涂层球囊在椎基底 动脉支架内再狭窄的应用价值较高，具有较高的安全性和 可行性，既能够提高成功率，还能够有效降低再狭窄率， 为临床治疗提供了重要指导。随着椎基底动脉支架内再狭 窄程度不断增加，再次治疗难度也随之增大，血栓形成风 险进一步增加，因此，针对重度狭窄患者或者狭窄程度迅 速进展患者必须尽早进行科学有效的干预措施。但是现阶 段，临床关于药物涂层球囊治疗椎基底动脉支架内再狭窄 的相关研究仍然较少，长期应用效果仍有待进一步随访 观察。
4 药物涂层球囊治疗症状性颅内动脉狭窄注意事项
现阶段，药物涂层球囊主要针对冠状动脉病变设计，在颅内动脉病变治疗中可能会出现支架无法到位的不足，治疗过程中若出现路径血管迂曲，可在中间导管或者远端 通路导管协助下使球囊到位，治疗前应采取预扩张手段，可 通过普通球囊对比病变部位进行预扩张，有助于降低药物 球囊到位失败的发生率，如若出现影响血流的血管夹层， 可配合补救性支架置入治疗 [19];在实施药物涂层球囊经皮 腔内血管成形术治疗时通过缓慢充盈球囊并对球囊进行检 查然后实施次全扩张，有助于降低穿支血管闭塞、动脉夹 层等并发症发生率;药物涂层可导致药物涂层球囊通过性 与顺应性降低，术中常应用指引导管或者中间导管建立通 路，应用球囊锚定技术有助于使导管尽可能接近靶病变部 位 [20];为了有效减少各类并发症， 临床在治疗过程中必须 严格把握适应证，术中必须确保谨慎操作，确保各项操作 规范合理。
5 小结与展望
药物涂层球囊在症状性颅内动脉狭窄治疗中的安全性 与有效性均较高，药物涂层球囊扩张成形术无需置入永久 性支架，能够有效缩短双联抗血小板聚集治疗时间，可显 著降低出血风险，为患者赢得更多的治疗机会，有效维护 和保障广大患者的生命安全和身心健康，为临床治疗症状 性颅内动脉狭窄提供了新的方法和思路。现阶段，临床多 以紫杉醇为球囊表面涂层药物，可对平滑肌细胞增殖发挥 非选择性抑制作用，但是患者存在急性血栓形成风险，联 合应用雷帕霉素对于降低支架内血栓形成风险及改善患者 预后等有重要价值。目前，药物涂层球囊治疗颅内动脉狭 窄的价值仍然缺乏大样本和长时间研究的支持，治疗仍然 属于探索阶段，其有效性与安全性仍然有待高质量、大样 本及长期随访研究得到进一步的深入验证。
参 考 文 献
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