利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的临床效果论文

　　摘要：目的   探讨采用利拉鲁肽治疗 2 型糖尿病( T2DM )合并非酒精性脂肪性肝病( NAFLD )对患者空腹血糖( FPG )、餐后 2 h 血糖( 2 h PG ) 、血脂、脂肪肝严重程度及血清丙二醛( MDA )、超敏-C 反应蛋白(hs-CRP ) 水平的影响。 方法   按随机数字表法将中 国人民武装警察部队特色医学中心 2020 年 1 月至 2021 年 9 月收治的 120 例 T2DM 合并 NAFLD 患者分为对照组( 60 例)和试验组( 60 例) 。对照组患者采用二甲双胍、甘精胰岛素治疗， 试验组患者在此基础上联合利拉鲁肽治疗， 均治疗 24 周。对比两组患者临床疗效， 治疗前后血糖、血脂水平， 脂肪肝严重程度改善情况， 以及血清 MDA、hs-CRP 水平的变化。 结果   试验组患者临床总有效率显著高于对 照组；与治疗前相比， 治疗后两组患者血糖、血脂指标 [ 低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C )、总胆固醇( TC )、三酰甘油( TG ) ]、氧化应 激因子 MDA 水平， 以及炎症因子 hs-CRP 水平均显著降低， 且试验组显著低于对照组；治疗后高密度脂蛋白胆固醇( HDL-C ) 水平显著 升高， 且试验组高于对照组；与治疗前比， 治疗后试验组患者轻度脂肪肝占比显著升高， 两组患者重度脂肪肝占比均显著降低， 且治疗后 试验组轻度脂肪肝占比显著高于对照组，重度脂肪肝占比显著低于对照组(均 P<0.05 )。 结论   给予 T2DM 合并 NAFLD 患者利拉鲁肽 治疗能够显著提高患者临床疗效， 改善患者的血糖、血脂水平， 调节机体糖脂代谢， 缓解机体氧化应激损伤与炎症损伤， 减轻脂肪肝严重 程度。

 

　　关键词：  利拉鲁肽;  2 型糖尿病;  非酒精性脂肪性肝病;  血糖;  血脂;  丙二醛;  超敏-C 反应蛋白

 

　　2 型糖尿病( type 2 diabetes mellitus，T2DM)可引发 各种肝脏损伤，其中非酒精性脂肪性肝病( nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)最为常见，指除过量饮酒，由 其他肝损伤因素造成的，以肝脏脂肪积聚为主要临床表 现的一种慢性肝脏疾病，其发病的主要因素在于胰岛素抵抗。T2DM 合并 NAFLD 会使糖代谢进一步恶化，严重者 甚至发生肝细胞肿瘤。二甲双胍在临床上多被用于治疗 T2DM，其可提升胰岛素敏感性，抑制胰岛素抵抗，使脂 肪对肝细胞的损伤减轻；甘精胰岛素与胰岛素的作用途径 类似，可起到降血糖作用，但采用常规降糖药物治疗难以长期、有效维持患者血糖水平，且在保护患者肝脏功能， 减轻炎症水平方面疗效欠佳；长期用药还会出现腹胀、胃 肠胀气等不良反应 [1-2] 。利拉鲁肽属于胰高血糖素样肽 - 1 类似物，以葡萄糖依赖的方式刺激内源性胰岛素分泌，抑 制胰高血糖素分泌，能够有效调节患者血糖水平，同时减 少内脏脂肪，改善胰岛素抵抗，降糖效果更为显著，同时 可有效缓解脂肪肝病变 [3] 。基于此，本研究旨在探讨利拉 鲁肽对 T2DM 合并 NAFLD 患者血糖、血脂、脂肪肝病变 程度的影响，以及血清炎症因子、氧化应激因子水平的变 化，现报道如下。

 

 

 

　　1.1    一般资料  按随机数字表法将中国人民武装警察部 队特色医学中心 2020 年 1 月至 2021 年 9 月收治的 120 例 T2DM 合并 NAFLD 患者分为对照组(60 例)和试验组( 60 例)。对照组(采用二甲双胍、甘精胰岛素治 疗)患者中男性 32 例，女性 28例；年龄 26~78 岁，平均 ( 48.18±5.89)岁。试验组(在对照组治疗的基础上联合利 拉鲁肽治疗)患者中男性 31 例，女性 29例；年龄 27~79 岁，平均(48.76±5.13)岁。两组患者一般资料比较，差 异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。诊断标准：均符 合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010 年修订版)》[4]   《中国 2 型糖尿病防治指南(2010 年版)》[5]  中的相关诊 断标准。纳入标准：符合上述诊断标准者；体质量指数 ( BMI ) ≥ 24 kg/m2  且 3 个月内体质量波动≤ 10% 者；无 饮酒史者等。排除标准：存在严重交流沟通障碍，精神疾 病者；近期存在其他降糖药物服用史者；有严重性肝肾功 能障碍者；存在胰腺炎病史、甲状腺髓样癌家族史者等。 研究经中国人民武装警察部队特色医学中心医学伦理委员 会批准，且患者签署知情同意书。

 

　　1.2    治疗方法  对照组患者予以盐酸二甲双胍缓释胶 囊(哈药集团制药六厂，国药准字 H20051805 ，规格： 0.25 g/ 粒)口服治疗，剂量为 0.5 g/ 次，3 次 /d；甘精胰 岛素注射液(通化东宝药业股份有限公司，国药准字 S20190041，规格： 3 mL ∶300 U/ 支)皮下注射治疗，剂量 为 0.3 U/(kg ·d)，睡前给药，1 次 /d；护肝片(江西华太药 业有限公司， 国药准字 Z20083259，规格： 0.36 g/ 片)口 服治疗，剂量为 1.44 g/ 次，3 次 /d，连续给药 24 周。试 验组患者在对照组患者上述治疗的基础上联合利拉鲁肽 注射液(Novo Nordisk A/S，注册证号 S20160005 ，规格： 3 mL ∶ 18 mg)治疗，将初始剂量定为 0.6 mg，患者皮下 注射，1 次 /d，最大用药剂量定为 1.8 mg/d，治疗 24 周。  1.3    观察指标  ①对患者进行肝脏 CT 检查，肝脏密度弥 漫性下降，肝脏与脾脏的 CT 值之比≤0.1 即可诊断为脂 肪肝。其中肝 / 脾 CT 比值 0.8~1.0 为轻度脂肪肝；肝 / 脾CT 比值 0.5~0.7 为中度脂肪肝；肝 / 脾 CT 比值 <0.5 为重 度脂肪肝 [6]。CT 检查显示为肝 / 脾 CT 比值 >1.0，或由重 度转为轻度为显效；肝 / 脾 CT 比值明显降低，且脂肪肝 程度减轻 1 级为有效；肝 / 脾 CT 比值未升高且脂肪肝程 度改善不足 1 级，甚至加重为无效。临床总有效率 = 显效 率 + 有效率 [4] 。②分别于治疗前后抽取两组患者空腹时及 早餐后 2 h 的外周静脉血， 各 3 mL，经 3 000 r/min 的转速 离心 10 min，取上层血清，以 Au5 800 型全自动生化分 析仪(美国贝尔曼公司)检测患者血清血糖指标 [ 空腹血 糖(FPG)、餐后 2 h 血糖(2 h PG )]，血脂指标 [ 空腹血 清中高 / 低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C/LDL-C)、总胆固 醇(TC)、三酰甘油(TG)]。③对比两组患者治疗后脂肪 肝严重程度改善情况。④对比两组患者治疗前后血清炎症 因子超敏 -C 反应蛋白(hs-CRP)水平，采用酶联免疫吸 附实验法检测，血清氧化应激因子丙二醛(MDA)水平，采用放射免疫法检测，血样采集、血清制备方法同②。  1.4    统计学方法  采用 SPSS 23.0 统计学软件处理数 据，计数资料以 [ 例 (%)] 表示，行 χ2  检验；计量资料均 经 K-S 法检验证实符合正态分布，以 (x ±s) 表示，行 t检 验。以 P<0.05 表示差异有统计学意义。

 

 

　　2.1    两组患者临床疗效比较  相较于对照组的临床总有 效率(86.67%)，试验组(98.33%)显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表 1。

 

　　2.2    两组患者血糖水平比较  与治疗前比，两组患者治 疗后血清 FPG 及 2 h PG 水平均显著降低，且试验组显著 低于对照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 2。

 

　　2.3    两组患者血脂水平比较  与治疗前比，两组患者治疗 后血清 TG、TC、LDL-C 水平均显著降低，且试验组显著低 于对照组；血清 HDL-C 水平治疗后均显著升高，且试验组 显著高于对照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)， 见 表 3。

 

　　2.4    两组患者脂肪肝严重程度改善情况比较  与治疗前 比，治疗后试验组患者轻度脂肪肝占比显著升高，且显 著高于对照组；两组患者治疗后重度脂肪肝占比均显著降 低，且试验组患者重度脂肪肝占比显著低于对照组，差异 均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 4。

 

　　2.5    两组患者血清 MDA、hs-CRP 水平比较  与治疗前 比，治疗后两组患者血清炎症因子 hs-CRP 水平及氧化应激因子 MDA 水平均显著降低，且治疗后试验组显著低于 对照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 5。

 

 

 

　　NAFLD 患者肝细胞内部出现脂肪过度沉积的现象，常 与 T2DM 合并存在， 两者可相互影响， 从而加重糖脂代谢 紊乱。相关研究显示，胰岛素抵抗是 NAFLD 和 T2DM 的 病理机制核心，但具体机制尚未完全阐明 [7] 。针对 T2DM 合并 NAFLD 患者来说，调节血糖代谢是临床治疗的关 键。 T2DM 患者体内的胰岛素会抑制腺苷酸环化酶活性，而给予患者二甲双胍治疗可以有效缓解这一现象，促使胰 岛素敏感性提升，同时该药物可以抑制胆固醇合成，改 善患者机体血脂水平；二甲双胍常联合甘精胰岛素共同 治疗 T2DM 患者，通过药物协同作用机制，有效控制血 糖水平，但是难以长期、稳定调控糖脂代谢，减轻炎症 反应 [8]。

 

 

　　T2DM 合并 NAFLD 患者在摄入食物，或受其他因素 的影响下，致使患者体内葡萄糖浓度明显升高，而利拉 鲁肽是临床上应用的新型降糖药物之一，可有效调节胰 岛 β 细胞功能，激活胰岛 β 细胞膜上的胰高血糖素样肽- 1 ( GLP- 1 )受体，通过与 GLP- 1 受体结合进行信号转导， 对和受体呈现出偶联状态下的 G 蛋白产生激活作用， 有效 作用于患者体内胰岛 β 细胞内胰岛素基因，促进胰岛素分 泌 [9- 10]。此外， 该药物能够促进机体对于葡萄糖的利用与消 耗，有效降低患者的餐后血糖含量；同时，该药物会介入 胰岛 α 细胞对胰高血糖素的分泌过程，可以影响糖原异生 效果， 抑制肝糖原释放， 从而降低患者 FPG 水平 [11] 。相关 临床研究显示，给予 T2DM 合并 NAFLD 患者利拉鲁肽治 疗， 能够有效降低患者机体分泌 C 肽的含量， 降低胰岛素原 / 胰岛素比值， 促使胰岛 β 细胞增殖， 降糖效果显著 [12]。 本研究中， 治疗后试验组患者的临床总有效率(98.33% ) 较对照组(86.67%) 显著升高， 血糖水平较对照组显著降 低，表明利拉鲁肽治疗 T2DM 合并 NAFLD 患者，降糖疗 效更显著。

 

　　相关研究显示，肥胖是导致胰岛素抵抗的主要原因， 在肥胖的 NAFLD 患者中，由于脂代谢障碍，会导致肝脏 脂肪内环境失去平衡，从而造成 TG 的过度脂解和游离脂 肪酸的过多产生，造成脂毒性，进而导致胰岛素抵抗，加 重病情 [13]。本研究中， 治疗后两组患者血脂代谢指标水平 与试验组患者脂肪肝病情程度较治疗前均明显降低，提示 利拉鲁肽治疗 T2DM 合并 NAFLD，可有效降低患者血脂 水平，减轻患者脂肪肝病变程度，保护患者肝功能。主要 原因可能是，利拉鲁肽能够发挥出抑制胰高血糖素分泌和 增加胰岛素分泌双重功效， 可针对患者体内 GLP- 1 受体产 生多靶点效应，更有效改善患者血脂代谢，从而有效控制 相关血脂水平，可更有效促进游离脂肪酸氧化，提高游离 脂肪酸的利用，避免因肝脏内脂质沉积导致肝功能异常， 逐步改善患者脂肪肝严重程度 [14]。

 

　　因 T2DM 合并 NAFLD 患者肝脏细胞不能耐受脂肪酸 的毒性作用，导致细胞稳态失衡，造成肝细胞损伤、氧化 应激损伤；其中血清hs-CRP 水平异常升高， 可直接反映患 者肝脏损伤程度，因此将其作为内源性氧化应激损伤因子 MDA 所致肝细胞损伤的评估指标；氧化应激是 T2DM 发 生的危险因素，高糖高脂诱导的线粒体超氧阴离子过量产 生是其主要原因，氧化应激状态下大量产生的氧自由基可 破坏线粒体结构，影响胰岛素的分泌，导致胰岛素抵抗出 现，从而加重T2DM。利拉鲁肽具有明显抑制食欲功效， 其 可激活患者下丘脑食欲中枢含有的 GLP- 1 受体， 大幅度减 轻饥饿感，从而明显减轻患者的食欲，使其摄食量降低； 另外， 利拉鲁肽还可以对胃壁上含有的 GLP- 1 受体起到激 活作用，调节迷走神经及交感神经，在给予患者该药物治 疗或者同时联合其他降糖药物治疗时，能够获取到显著抑 制食欲效果，增加饱腹感，促进体内脂肪的消耗，降低脂 肪酸含量，避免脂肪沉积于肝脏组织，降低肝细胞毒性， 抑制线粒体 β 氧化与内质网应激，因而减轻患者机体氧化 应激损伤 [15]。本研究中， 治疗后两组患者血清氧化应激因 子 MDA、炎症因子 hs-CRP 水平均显著下降， 且试验组显 著低于对照组，提示给予 T2DM 合并 NAFLD 患者利拉鲁 肽治疗，可显著抑制机体氧化应激损伤及炎症损伤，减轻 患者脂肪肝病变程度。

 

　　综上， 给予 T2DM 合并 NAFLD 患者利拉鲁肽治疗能 够有效改善患者的血糖、血脂水平， 减轻脂肪肝严重程度， 缓解氧化应激损伤及炎症损伤，值得临床推广应用。

 

 

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