摘要：目的 观察不同剂量丙种球蛋白联合阿司匹林对川崎病患儿临床疗效与免疫功能的影响，为临床治疗该疾病提供有效参考依 据。 方法 按照随机数字表法将 2020 年 1 月至 2021 年 1 月十堰市郧阳区妇幼保健院收治的 66 例川崎病患儿分为对照组和研究组，各33 例。给予对照组患儿阿司匹林与小剂量的丙种球蛋白( 1 g/kg 体质量，1 次 /d)治疗，给予研究组患儿阿司匹林与大剂量丙种球蛋白 ( 2 g/kg 体质量，1 次 /d) 治疗， 两组患儿均于治疗 8 周后进行疗效评估。比较两组患儿治疗后临床疗效与临床症状消退时间， 治疗前后外 周血 CD4+ 、CD8+ 百分比， CD4+/CD8+ 比值及血小板计数( PLT ) 、红细胞沉降率( ESR )、 C- 反应蛋白( CRP ) 水平， 以及治疗期间不 良反应发生情况。 结果 治疗后， 研究组患儿的临床总有效率显著高于对照组;治疗后两组患儿的退热、手足肿胀消退、黏膜充血消退、 颈淋巴肿大消退及皮疹消退时间均显著短于对照组;与治疗前比，治疗后两组患儿外周血 CD4+ 百分比、CD4+/CD8+ 比值，以及 PLT 、 ESR、CRP 水平均显著降低，且研究组显著低于对照组(均 P<0.05 ) 。而两组患儿治疗期间的不良反应总发生率经比较，差异无统计学 意义(P>0.05 )。 结论 大剂量丙种球蛋白联合阿司匹林治疗川崎病可有效提升患儿的临床治疗效果， 调节免疫功能， 降低机体红细胞沉 降率与炎症反应，并促进机体康复，且未见严重性不良反应，治疗安全性较高。
关键词： 川崎病; 丙种球蛋白; 阿司匹林; 免疫功能; 红细胞沉降率; 血小板计数; C- 反应蛋白
Clinical observation of different doses of gamma globulin combined with Aspirin in children with Kawasaki disease
CAO Yongli
(Department of Pediatrics, Yunyang District Maternal and Child Health Hospital, Shiyan, Hubei 442500. China)
Abstract: Objective To observe the effect of different doses of gamma globulin combined with Aspirin on the clinical efficacy and immune function of children with Kawasaki disease, provide an effective reference for clinical treatment of the disease. Methods According to the random number table method, 66 children with Kawasaki disease who were admitted to the Yunyang District Maternal and Child Health Hospital from January 2020 to January 2021 were divided into the control group and the study group, with 33 in each group. the control group were treated with Aspirin and low-dose gamma globulin (1 g/kg body mass, once a day), and the children in the study group were treated with Aspirin and high-dose gamma globulin (2 g/kg body mass, once a day), the clinical efficacy of patients in the two groups were evaluated 8 weeks after treatment. The clinical efficacy and clinical symptom subsidence time were compared between the two groups after treatment, peripheral blood CD4+, CD8+ percentage, CD4+/CD8+ ratio, platelet count (PLT), erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP) levels before and after treatment, and adverse reactions during treatment were compared between the two groups. Results After treatment, the clinical total effective rate of the children in the study group was significantly higher than that in the control group; the extinction time of fever, swelling of hands and feet, mucosal congestion, cervical lymphadenopathy and skin rash of the study groups of children after treatment were significantly shorter than those of the control group; compared with before treatment, peripheral blood CD4+, CD8+ percentage, CD4+/CD8+ ratio in the two groups after treatment, and levels of PLT, ESR and CRP in the two groups significantly decreased, and the study group were significantly lower than the control group (all P<0.05). There were no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups during treatment (P>0.05). Conclusion High-dose gamma globulin combined with Aspirin in the treatment of Kawasaki disease can effectively improve the clinical treatment effect of children, regulate immune function, reduce the body's erythrocyte sedimentation rate and inflammatory response, and promote the body's recovery, and there are no serious adverse reactions, and the treatment safety is high.
Keywords: Kawasaki disease; Gamma globulin; Aspirin; Immune function; Erythrocyte sedimentation rate; Platelet count; C-reactive protein
川崎病属于全身性血管炎综合征，该疾病可损伤患 儿冠状动脉，是诱发冠心病的潜在危险因素，如不及时进 行有效治疗，易发生心血管病变，严重时可危及患儿生命 安全。川崎病发病期间机体多伴随着严重的炎症反应，阿 司匹林作为临床常用的解热、镇痛、抗炎类药物，可有效 降低川崎病患儿机体的炎症因子水平;而丙种球蛋白属免 疫球蛋白制剂，具有调节细胞免疫紊乱、补充抗体等作 用 [1-2]。临床试验结果显示，不同丙种球蛋白剂量浓度对 川崎病抗炎作用效果不一，其中小剂量丙种球蛋白可阻断 患儿体内免疫球蛋白 G (IgG)与特异性受体相结合，进而 发挥抗炎活性;大剂量丙种球蛋白则是从调节特异性受体 表达方面干预细胞因子，调控患儿细胞抗体的分泌，使患 儿血液循环中丙种球蛋白到达峰值 [3-4]。因此， 本研究主 要观察了不同剂量丙种球蛋白联合阿司匹林对川崎病患儿 临床疗效与免疫功能的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 按随机数字表法将十堰市郧阳区妇幼保健 院 2020 年 1 月至 2021 年 1 月收治的川崎病患儿 66 例分为 对照组和研究组，各 33 例。对照组中男患儿 22 例，女患 儿 11例;年龄 1~6 岁，平均(4.02±1.07)岁;病程 2~8 d， 平均(5.97±1.42)d;临床症状：心电图异常 10 例，轻度 贫血 7 例，丙氨酸氨基转移酶升高 8 例，血沉(ESR)增 快 6 例，合并多种临床症状 2 例。研究组中男患儿 23 例， 女患儿 10 例;年龄 2~7 岁，平均(4.26±1.17)岁;病程 3~9 d，平均(6.12±1.73)d;临床症状：心电图异常 7 例， 轻度贫血 8 例，丙氨酸氨基转移酶升高 7 例，ESR 增快 8例，合并多种临床症状 3 例。比较两组患儿一般资料，差异无统计学意义(P>0.05)，组间可实施对比研究。纳入标 准：符合《川崎病诊断指南》 [5] 中的诊断标准，且经临床 检查确诊者;持续发热 >2 d 者;眼球结膜充血，但未发 现渗出物者;口唇发生充血皲裂现象，口腔黏膜充血者; 皮肤表面出现多形性皮疹者;可见手足硬性水肿，指趾端 可见红斑者;静脉淋巴结直径超过 15 mm ，有痛感，未发 现化脓现象者等。排除标准：对本研究所用药物有过敏反 应者;合并猩红热、风湿性疾病等影响体温者;存在冠状 动脉扩张或冠状动脉瘤者;肝、肾等脏器功能不全者等。 所有患儿法定监护人均签署知情同意书，且本研究经十堰 市郧阳区妇幼保健院医学伦理委员会批准。
1.2 治疗方法 给予对照组患儿静注人免疫球蛋白(pH4) (华兰生物工程股份有限公司，国药准字 S10970032.规 格：2.5 g/ 瓶)静脉注射治疗，剂量为 1 g/kg 体质量，1 次 /d ， 连用 1~2 d(若患儿未退热用 2 d)后停药;联合给予阿 司匹林缓释片(哈尔滨格拉雷药业有限公司，国药准字 H10970098.规格： 50 mg/ 片)口服治疗，50 mg/(kg ·d)， 分 3 次服用，患儿退热 3 d 后可逐步减量，2 周后剂量减 少至 5 mg/kg 体质量，1 次 /d，阿司匹林连续用药 8 周，如 有冠状动脉损害时，延长用药时间，直至冠状动脉恢复 正常。给予研究组患儿阿司匹林联合大剂量静注人免疫 球蛋白(pH4)治疗，静注人免疫球蛋白(pH4)剂量为 2 g/kg 体质量，用药 1 d 后停药， 阿司匹林治疗方式同对照 组。两组患儿均于治疗 8 周后进行疗效评估。
1.3 观察指标 ①依据《小儿内科临床路径》[6] 中的相 关诊断标准对两组患儿治疗效果进行评估，显效：冠状 动脉无扩张现象，血清学指标恢复正常，临床症状体征
5 d 内消退;有效：冠状动脉无扩张现象，血清学指标有 所改善，临床症状体征 8 d 内消退;无效：影像学检查冠 状动脉有扩张现象，甚至出现动脉瘤，血清学指标无明 显改善， 12 d 内临床症状体征无明显缓解。总有效率 = 显 效率 + 有效率。②记录两组患儿的退热时间、手足肿胀 消退时间、黏膜充血消退时间、颈淋巴肿大消散时间及 皮疹平均消退时间，并进行比较。③分别采集两组患儿 治疗前后空腹外周静脉血 4 mL，以流式细胞仪检测外周 血 CD4+、CD8+ 百分比，并计算 CD4+/CD8+ 比值。④血液 采集方式同③，其中一部分血样经抗凝处理后，采用血 细胞分析仪检测血小板计数(PLT);经全自动快速血沉 分析仪检测红细胞沉降率(ESR);另一部分血样经离心 ( 3 000 r/min，10 min)取血清，采用酶联免疫法测定血清 C- 反应蛋白(CRP)水平。⑤比较两组患儿治疗期间的头 痛、恶心、肝功能异常、腹泻等不良反应的发生情况。 1.4 统计学方法 应用 SPSS 23.0 统计软件分析数据， 计 数资料(临床疗效、不良反应发生情况)以 [ 例(%)] 表 示，采用 χ2 检验;计量资料(临床症状消退时间、免疫 功能、实验室指标)经 K- S 法检验证实符合正态分布， 以 ( x ±s) 表示，采用 t 检验。以P<0.05 为差异有统计学 意义。
2 结果
2.1 两组患儿临床疗效比较 与对照组比，研究组患儿的临床总有效率显著升高，差异有统计学意义(P<0.05 )， 见表 1.
2.2 两组患儿临床症状消退时间比较 治疗后，研究组 患儿的各项临床症状消退时间均显著短于对照组，差异均 有统计学意义(均 P<0.05)，见表 2.
2.3 两组患儿免疫功能指标比较 与治疗前比，治疗后 两组患儿 CD4+ 百分比与 CD4+/CD8+ 比值均显著降低，且 研究组显著低于对照组;CD8+ 百分比均显著升高，且研究 组显著高于对照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05 )， 见表 3.
2.4 两组患儿实验室指标比较 与治疗前比，治疗后两 组患儿 PLT、ESR、CRP 水平均显著降低，且研究组显著低 于对照组，差异均有统计学意义(均 P<0.05)，见表 4.
2.5 两组患儿不良反应发生率比较 治疗期间，对照组 患儿出现头痛 2 例，恶心 1 例，肝功能异常 1 例;研究 组患儿未发生头痛，出现恶心 3 例，肝功能异常 2 例。 研究组患儿的不良反应总发生率为 15. 15% ( 5/33 )，高于对照组的 12. 12% ( 4/33 )，但经比较，差异无统计学意义 (χ2 = 0.000.P>0.05 )。
3 讨论
川崎病是一种变态反应性小血管炎症，以冠状动脉病 变为主， 临床主要表现为皮肤黏膜破损、发热、手足肿胀、 皮疹及淋巴结肿大等， 并伴随着 ESR 增快、 PLT 与 CRP 升 高，严重者甚至发生心血管损伤。临床多认为，川崎病的 病理机制与免疫功能异常有关，导致血管壁与血管内皮细 胞受到损伤，从而引起小血管发生炎症。目前临床治疗川 崎病以阿司匹林与丙种球蛋白为主，阿司匹林可抑制血小 板的聚集过程， 阻断血小板环氧酶生成， 抑制血栓素 A2 产 生，进而有效阻碍血栓形成，减缓血沉速度，降低心血管 损伤的发生概率抑制机体炎症反应 [7-8]。
丙种球蛋白通过静脉注射的方式将抗体输注给患儿， 是一种被动免疫疗法，抗体与患儿体内特异性抗原相结合 后，减轻了毒性反应，对预防细菌感染有着直接作用，但 小剂量丙种球蛋白的抗炎能力有限 [9] ;大剂量丙种球蛋白 产生的高浓度特异性抗体可与微生物病毒相互作用发生中 和反应，并通过阻碍细胞毒素分泌在最大程度上抑制炎症 反应 [10- 11] 。临床研究表明，川崎病患儿存在免疫系统过度 激活现象，T 淋巴细胞亚群呈亢进状态，CD4+T 淋巴细胞 的过度活化导致分泌大量细胞因子，如炎症介质，进而引
起急性发热反应， 这也是川崎病发病机制之一 [12]。本研究中，治疗后研究组患儿的临床疗效与 CD8+ 百分比均显著 高于对照组，CD4+ 百分比与 CD4+/CD8+ 比值显著低于对 照组，治疗后研究组患儿的各项临床症状消失时间均显著 短于对照组，提示两组患儿治疗前存在免疫系统过度激活 及 T 淋巴细胞亢进， 临床表现为 CD4+/CD8+ 比值升高， 而 经过不同剂量丙种球蛋白治疗后可见，大剂量丙种球蛋白 可更有效地提升川崎病患儿的治疗效果，促进机体恢复。 分析其原因在于，大剂量丙种球蛋白可更有效调节免疫因 子和细胞因子，降低毒素对组织细胞造成的损伤，阻断细 菌侵害，增加血液中吞噬细胞的含量，达到调节免疫功能 的目的，进而改善患者临床症状，促进疾病转归 [13- 14]。
临床多数学者认为，各种病因感染后导致的机体炎 症因子水平升高与血管内皮变化是川崎病发病的主要原 因 [9] 。由于丙种球蛋白药物剂量的增加，其对机体血小板 聚集、释放及黏附的阻碍作用也随之增强，可强效防止血 栓形成，降低 PLT 水平，减缓 ESR 速度 [15- 16] ;同时大剂 量丙种球蛋白可促使可溶性循环免疫复合物发生转变，对 变态反应发生具有重要抑制作用，有效降低了炎症因子水 平，与阿司匹林联合使用，具有更好的抗感染、消炎镇 痛，以及抗血小板凝聚等作用 [17- 18] 。本研究结果显示，治 疗后研究组患儿的血清 PLT、ESR、CRP 水平均显著低于对照组;而两组治疗期间的不良反应经比较，差异无统计 学意义，提示高剂量丙种球蛋白可降低患儿 ESR，抑制 炎症反应，且未见严重性不良应。丙种免疫球蛋白中的免 疫活性物质以 IgG 为主， 其通过从人血浆中提取， 药物安 全性较高，因此，当药物剂量合理增强时，药物治疗效果 得以提升，且并未增加不良反应，可知大剂量丙种免疫球 蛋白可在保证安全的前提下提升治疗效果，临床应用价值 显著 [19-20]。
综上，大剂量丙种球蛋白联合阿司匹林可提升川崎病 患儿的临床治疗效果，加速临床症状的恢复，调节免疫功 能， 降低 ESR，抑制炎症反应， 且未见严重性不良反应， 值得临床推广与应用。
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