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【摘要】 目的：观察硼替佐米联合沙利度胺与地塞米松治疗多发性骨髓瘤（MM）患者的效果。 方法：选取 64 例 MM 患者为研究对象， 按照随机数字表法分为对照组和观察组各 32 例。对照组采用环磷酰胺、沙利度胺联合地塞米松（CTD 方案）治疗，观察组采用硼替佐米 联合沙利度胺与地塞米松（VCD 方案）治疗，比较两组近期疗效、免疫功能指标 [CD3+ 、CD4+ 、CD4+/CD8+ 、调节性 T 细胞（Treg）] 水平、 血液指标（骨髓单克隆浆细胞比例、M 蛋白）水平、炎性因子 [C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）] 水平及不良反应发生率。 结果： 观察组深缓解率为 62.50%、总缓解率为 87.50%，明显高于对照组的 43.75%、59.38%，差异均有统计学意义（P<0.05）； 观察组治 疗后 CD3+ 、CD4+ 、CD4+/CD8+、Treg 水平均明显高于对照组， CRP 水平、TNF-α 水平、骨髓单克隆浆细胞比例、M 蛋白水平均明显低于 对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）； 观察组不良反应发生率为 28.13%（9/32）， 明显低于对照组的 56.25%（18/32）， 差异有统计学 意义（P<0.05）。 结论： 硼替佐米联合沙利度胺与地塞米松治疗 MM 患者的效果优于常规 CTD 化疗方案，能有效降低骨髓单克隆浆细胞 比例和 M 蛋白水平，减轻机体炎症反应，调节免疫功能，且安全性较好。
【关键词】 多发性骨髓瘤；硼替佐米；地塞米松；沙利度胺；免疫功能；不良反应
Effects of Bortezomib combined with Thalidomide and Dexamethasone in treatment of patients with multiple myeloma
SHEN Guirong
(Department of Oncology and Hematology of Huaxian People’s Hospital, Anyang 456400 Henan, China)
【 Abstract 】 Objective: To observe effects of Bortezomib combined with Thalidomide and Dexamethasone in treatment of patients with multiple myeloma (MM). Methods: 64 MM patients were selected as the research objects, and were divided into control group and observation group according to the random number table method, each with 32 cases. The control group was treated with Cyclophosphamide, Thalidomide and Dexamethasone (CTD regimen), while the observation group was treated with Bortezomib combined with Thalidomide and Dexamethasone (VCD regimen). The short-term curative effects, the immune function index levels [CD3+, CD4+, CD4+/CD8+, regulatory T cells (Treg)], the blood index levels (bone marrow monoclonal plasma cells, M protein), the inflammatory factor levels [C reactive protein (CRP), tumor necrosis factor-α (TNF-α)] and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results: The deep remission rate of the observation group was 62.50%, the total remission rate was 87.50%, which were significantly higher than the control group of 43.75% and 59.38%, and the differences were statistically significant (P<0.05). After the treatment, the levels of CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ and Treg in the observation group were significantly higher than those in the control group; the CRP, TNF-α, bone marrow monoclonal plasma cells, and M protein levels were significantly lower than those in the control group; and the differences were statistically significant (P<0.05). Further, the incidence of adverse reactions in the observation group was 28.13% (9/32), which was significantly lower than 56.25% (18/32) in the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusions: Bortezomib combined with Thalidomide and Dexamethasone in the treatment of the MM patients is superior to conventional CTD chemotherapy. It can effectively reduce the ratio of bone marrow monoclonal plasma cells and the M protein level, reduce the body’s inflammatory response, regulate the immune function, and has good safety.
【Key words】 Multiple myeloma; Bortezomib; Dexamethasone; Thalidomide; Immune function; Adverse reaction
多发性骨髓瘤（MM）是血液系统恶性肿瘤， 骨髓浆细胞恶性增殖是主要病因，可诱导单克隆免 疫球蛋白大量释放，造成骨质破坏、肾功能不全、 高钙血症等一系列病变 [1] 。目前，临床多采用化疗或骨髓移植治疗 MM 患者，但常规化疗药物不良反 应多，患者耐受性差 [2] 。硼替佐米是新型抗肿瘤药 物，可通过影响核因子 κB 途径，诱导骨髓细胞凋 亡，调节免疫和骨代谢，抑制炎症反应；其与常规 化疗药物沙利度胺、地塞米松联合可提升 MM 治疗 效果 [3]。本文观察硼替佐米联合沙利度胺与地塞米 松治疗 MM 患者的效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取 2018 年 10 月 至 2020 年 10 月本院收治的 64 例 MM 患者为研究对象。纳入标 准：符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015 年 修订） 》中相关诊断标准 [4] ；首次治疗，国际分期 体系（ISS）分期为 Ⅰ ~ Ⅲ期。排除标准：合并严 重器质性病变；存在急、慢性感染；预计生存时 间不足 3 个月。患者及家属均了解本研究内容且签 署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会批 准。按照随机数字表法分为对照组和观察组各 32 例。观察组男 20 例，女 12 例；年龄 42~78 岁， 平 均（59.4±8.7） 岁； ISS 分期： Ⅰ 期 9 例， Ⅱ期 11 例， Ⅲ 期 12 例；病理分型： IgG 型 19 例，IgA 型8 例， IgD 型 1 例，轻链型 3 例， 分类不明确 1 例。 对照组男 19 例，女 13 例；年龄 41~77 岁， 平 均 （59.1±8.6） 岁； ISS 分期： Ⅰ期8例， Ⅱ期 10 例， Ⅲ期 14 例；病理分型： IgG 型 20 例，IgA 型 7 例， IgD 型 1 例，轻链型 3 例，分类不明确 1 例。两组 一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 有可比性。
1.2 方法 对照组使用环磷酰胺、沙利度胺联合 地塞米松（CTD 方案） 治疗。第 1、8、15 天静脉 滴注注射用环磷酰胺（Baxter Oncology GmbH， 国 药准字 HJ20160468， 1 g）300 mg/m2 ，第 1~4 天静 脉滴注地塞米松磷酸钠注射液（国药集团容生制药 有限公司， 国药准字 H41020035，1 mL ∶ 2 mg）20 mg； 口服沙利度胺片（常州制药厂有限公司， 国药准字 H32026129， 25 mg）， 100 mg/ 次， 1 次 /d。
观察组使用硼替佐米联合沙利度胺与地塞米松 （VCD 方案）治疗，沙利度胺、地塞米松用法用 量同对照组。第 1、4、8、11 天皮下注射硼替佐米 （西安杨森制药有限公司，国药准字 H20171086， 3.5 mg），1.3 mg/m2 。两组均以 21 d 为 1 个疗程， 治疗 2 个疗程后评价疗效。
化疗期间两组均给予保肝、保护胃黏膜、增强 免疫力、抑制骨损害等治疗， 若发生重度骨髓抑制、 重症感染等严重不良反应，可暂停或延迟化疗，待 症状缓解后再继续化疗。
1.3 观察指标 （1）比较两组临床疗效。疗效判 断标准参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年修订） 》[4] ，分为严格完全缓解（SCR） 、完 全 缓 解（CR）、 非 常 好 的 部 分 缓 解（VGPR）、 部分缓解（PR） 、疾病稳定（SD） 、疾病进展 （PD） 。总缓解率（ORR） =（SCR+CR+VGPR+PR）例数 / 总例数 ×100%， 深 缓 解 率（DRR）= （SCR+CR+VGPR） 例 数 / 总 例 数 ×100%。（2） 比较两组治疗前后免疫功能指标水平。抽取外周静 脉血 3 mL，使用流式细胞仪测定 CD3+ 、CD4+ 、调 节性 T 细胞（Treg）水平， 并计算 CD4+/CD8+。（3） 比较两组治疗前后血液指标水平及炎性因子水平。 抽取外周静脉血 5 mL，采用全自动生化分析仪检 测骨髓单克隆浆细胞比例、M 蛋白水平，酶联免疫 吸附法（ELISA）测定 C 反应蛋白（CRP） 、肿瘤 坏死因子 -α（TNF-α ）水平。（4）比较两组不 良反应发生率。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 21.0 统计学软件处理 数据，计量资料以（
x±s ）表示，采用 t 检验，计 数资料以率（%）表示，采用 χ2 检验，以 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效比较 观察组 DRR 为 62.50%、 ORR 为 87.50%， 明显高于对照组的 43.75%、59.38%， 差异均有统计学意义（P<0.05） 。见表 1。
2.2 两组治疗前后免疫功能指标水平比较 治疗前，两组免疫功能指标水平比较，差异无统计学意 义（P>0.05） ；治疗后，两组 CD3+ 、CD4+ 、CD4+/CD8+、Treg 水平均明显高于治疗前，且观察组高于 对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
2.3 两组治疗前后血液指标水平和炎性因子水平比 较 治疗前，两组血液指标水平和炎性因子水平比 较，差异均无统计学意义（P>0.05） ；治疗后，两 组 CRP 水平、TNF-α 水平、骨髓单克隆浆细胞比 例及 M 蛋白水平均明显低于治疗前，且观察组低于 对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 3。
2.4 两组不良反应发生率比较 观察组不良反 应发生率为 28.13%（9/32） ，明显低于对照组的 56.25%（18/32） ，差异有统计学意义（P<0.05）。 见表 4。
3 讨论
MM 是一种恶性血液疾病，世界卫生组织将其归为 B 细胞淋巴瘤范畴，若不及时治疗预后较差 [5]。 MM 的发病机制复杂，与 T 细胞亚群比例失衡、细 胞基因突变、趋化因子异常、骨髓微环境改变等因 素密切相关，病理表现为骨髓浆细胞异常增生、M 蛋白大量生成、免疫球蛋白减少等 [6]。
化疗是该病的主要治疗方法，常规 CTD 化疗 方案中沙利度胺能抗肿瘤、抗炎、调节免疫，抑制 血管和骨髓基质生成；地塞米松可增强抗炎、免 疫调节作用；环磷酰胺为细胞毒性药物，小剂量 应用可调节 T 细胞免疫功能，缓解临床症状，降 低肿瘤负荷，但不良反应较多，甚至导致患者中断 化疗 [7]。
硼替佐米是一种人工合成的蛋白酶体抑制剂， 能阻碍泛素G蛋白酶体通道， 促进特异性蛋白水解，使得骨髓瘤细胞无法黏附，从而诱导其凋亡；还可 阻断血管内皮细胞增生与新生血管形成，切断肿瘤 细胞的血液供应，从而促进肿瘤缺血性坏死、凋 亡 [8] 。本研究结果显示，观察组 DRR、 ORR 明显 高于对照组，治疗后骨髓单克隆浆细胞比例、M 蛋 白水平均明显低于对照组。这是因为硼替佐米有一 定靶向作用，可以更好地抑制骨髓瘤细胞复制，降 低骨髓单克隆浆细胞比例及血清 M 蛋白水平，从 而提高近期疗效。
已知 T 淋巴细胞亚群失衡、炎症反应与 MM 的 发生发展密切相关，改善细胞免疫功能和抑制炎症 反应是临床治疗 MM 的重点方向 [9] 。本研究结果显 示， 观察组治疗后 CD3+ 、CD4+ 、CD4+/CD8+、Treg 水平均明显高于对照组， CRP、TNF-α 水平及不良反应发生率均明显低于对照组。这是因为 VCD方案的安全性较好，可减轻靶器官损伤，调节机体 免疫功能，并抑制炎症反应 [10-11]。
综上所述，硼替佐米联合沙利度胺与地塞米松治疗 MM 患者的临床疗效优于常规 CTD 化疗方案，能有效降低骨髓单克隆浆细胞比例和 M 蛋白水平，减轻机体炎症反应，调节免疫功能，且安全性较好。
参考文献
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