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摘要：细胞外囊泡是一种由细胞旁分泌产生的球状膜性囊泡，由脂质双分子层包绕形成，富含脂质、蛋白质、核酸等物质，作为一种跨细胞运输“物质、能量、信息”的载体，近年来受到广泛关注。肾脏病是研究细胞外囊泡较早的领域，近年来对体液中（尤其是尿液中）细胞外囊泡不断深入的研究更是向肾病工作者们提供了诊疗肾脏疾病的新靶点。本文将对细胞外囊泡在肾脏疾病中的研究进展作一简述。
关键词：细胞外囊泡；外泌体；肾脏；纤维化；足细胞
本文引用格式：姬亚敏,郭兆安.细胞外囊泡在肾脏疾病中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):104-106.
Research Progress of Extracellular Vesicles in Renal Diseases
JI Ya-min 1,GUO Zhao-an 2*
(1.College of traditional Chinese medicine,Shandong University of traditional Chinese medicine,Jinan Shandong;2.Affiliated Hospital of Shandong University of traditional Chinese medicine,Shandong hospital of traditional Chinese medicine,Jinan Shandong)
ABSTRACT:Extracellular vesicles are globular membranous vesicles secreted by the paracrine,formed by lipid bilayers,rich in lipids,proteins,nucleic acids,etc.,as a kind of trans-cell transport“substance,energy The carrier of“information”has received extensive attention in recent years.Kidney disease is an early field in the study of extracellular vesicles.In recent years,the in-depth study of extracellular vesicles in body fluids(especially in urine)has provided nephropathy workers with new targets for the diagnosis and treatment of kidney diseases.This article will briefly describe the research progress of extracellular vesicles in kidney disease.
KEY WORDS:Extracellular vesicles;Exosomes;Kidneys;Fibrosis;Podocytes
0引言
细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）是由细胞自发或在一定的刺激条件下产生和释放的直径在4000nm之间，具有脂质双层膜的球状膜性囊泡。根据其产生方式和直径大小的不同分为外泌体(exosomes）、膜微粒/微颗粒（microparticle，MP）、微囊泡/微泡（microvesicle，MV）及凋亡小体（apoptotic，MP）等。外泌体是目前研究最为广泛的细胞外囊泡，直径在30-100nm之间，起源于细胞内多泡体（multivesicular bod ies，MVBs），在MVBs与细胞膜融合后被分泌到细胞外基质中。微囊泡的直径在100-1000nm之间，直接从母细胞膜表面通过“出芽”方式脱落产生。细胞凋亡时释放凋亡小体，形状和大小各不相同。
细胞外囊泡作为细胞正常生理病理的代谢产物，广泛存在于细胞存在的各种微环境中，在唾液、血液、尿液、脑脊液等各种体液中均可发现，也可存在于体外细胞培养液中。细胞外囊泡的组成成分与其细胞来源有关，并且与其来源细胞的生理功能或病理改变密切相关，其组成成分主要包括蛋白质、脂质、核酸(mRNA和miRNA)等。根据其细胞来源，细胞外囊泡又可分为间充质干细胞源性细胞外囊泡（MSC-EVs）、内皮祖细胞源性细胞外囊泡（EPC-EVs）等。
随着近年来国内外对细胞外囊泡不断深入的研究，细胞外囊泡的各种作用逐渐被人们熟知，除了参与细胞间信息交流、调控细胞存活与凋亡、介导炎症免疫反应外，它在损伤修复、自噬、纤维化等方面也发挥着重要作用。在应用方面，研究者认为细胞外囊泡既可以作为疾病和药物监测的新型标志物，又可作为新型药物的生物载体，方便对疾病进行更精准的检测与治疗。
1细胞外囊泡与肾脏疾病
Cantaluppi等[1]发现EPC-EVs经尾静脉注射进肾脏缺血再灌注损伤小鼠体内，检验结果显示小鼠血清肌酐、尿素氮水平降低，受损的肾脏细胞和组织明显减少，炎性细胞浸润减轻，有效减少了肾小球硬化和肾小管间质纤维化的产生，肾脏固有细胞抗凋亡及增殖能力较前增强。一位研究者[2]比较了脂肪间充质干细胞、脂肪间充质干细胞源外泌体以及两者联合应用对肾脏缺血再灌注小鼠模型的效果，发现两者联合应用时，可有效减轻肾脏缺血再灌注损伤，并对肾组织结构的完整性具有保护作用；实验结果同时证明单独应用脂肪间充质干细胞源外泌体即可达到减轻肾脏损伤的目的。
细胞外囊泡可通过信息传递，激活不同的信号通路来调节肾脏细胞正常的生理活动和异常的病理进程。一方面，肾脏细胞本身可通过分泌细胞外囊泡来维持细胞内环境的稳定性，通过外泌体或凋亡小体将细胞内的代谢废物通过胞吐等方式排出细胞外，另一方面，包裹着miRNA、蛋白质、脂质、核酸等物质的外泌体可携带信息分子并将其在细胞间传递。与膜接触传递信息的方式相比，细胞外囊泡可存在于多种体液中，不受细胞间距离的拘束，可远程传递信息。对于肾脏疾病，由于尿液中的细胞外囊泡大多由肾小管上皮细胞分泌而来，携带来自肾脏的不同信息，对于尿液中细胞外囊泡的检测和利用，将对肾脏疾病的检测和治疗带来新的究方向。细胞外囊泡对肾脏疾病的影响，主要有以下几个方面。
1.1通过活化Nrf2/ARE信号通路来平衡氧化/抗氧化反应
肾缺血再灌注是造成急性肾损伤的可能原因之一。在局部缺血期间，肾组织缺乏营养物质和氧气会产生缺氧状态，而一旦血流量恢复，则会促进反应性氧化物质的形成和炎症反应，大量氧自由基产生，进而损伤肾小管上皮细胞，而Nrf2/ARE(nuclearfactor E2-related factor 2/antioxidant response elements)信号通路是重要的抗氧化应激的信号通路。一些研究者[3]认为，基于干细胞的条件培养基可能促进缺血性肾损伤的恢复，这表明由干细胞分泌的可溶性细胞因子或细胞外囊泡具有治疗肾脏损伤的潜力。另一项研究表明，MSCs来源的细胞外囊泡可以通过激活Nrf2/BASIS信号通路并抑制AKI的I/R诱导来平衡氧化/抗氧化反应[4]。同时，Nrf2/ARE信号通路在防止药物损伤中起着重要作用。研究[5]将人脐带间充质干细胞的外泌体注入顺铂诱导的急性肾脏损伤小鼠的肾脏内，发现它能够抵抗药物诱导的氧化反应，减少有害物质形成，抑制肾细胞凋亡。
1.2调控肾脏细胞增殖与凋亡
Gatti等在缺血再灌注损伤的大鼠模型中发现，外泌体运载的mRNA具有损伤修复作用，可促使固有肾小管上皮细胞增殖，抑制存活肾脏细胞的凋亡[6]。在同样的大鼠模型中，Cantaluppi等人测试来自内皮祖细胞的细胞外囊泡的作用，这些囊泡的携带的miRNA在减少肾小管细胞凋亡并促进细胞增殖方面具有积极作用[7-8]。在甘油诱导的严重联合免疫缺陷（severe combined immune deficiency，SCID）大鼠急性肾损伤模型和顺铂诱导急性肾损伤模型中，Bruno S等发现骨髓间充质干细胞分泌的外泌体具有保护肾功能的作用[9]。LIN等[10]发现外泌体能通过转运特定的mRNA分子，激活AKt及ERK信号通路，抑制凋亡基因Bax、Caspase3/7的表达，上调Bcl2基因的表达，从而促进肾脏细胞增殖。研究者探讨其机制发现：间充质干细胞源性细胞外囊泡通过下调Casp1、Casp8、LTA等促凋亡基因，上调bcl-xl、bcl2、birc8等抗凋亡基因，同时活化细胞外信号调节激酶，以促进细胞增殖，抑制肾小管上皮细胞凋亡，从而发挥组织修复作用。而Zhou等在顺铂诱导急性肾损伤模型中[5]发现人脐带间充质干细胞来源外泌体通过激活p38 MAPK信号通路抗细胞凋亡，激活ERK1/2通路促进肾细胞增殖。
此外，通过相关动物实验发现，在庆大霉素预处理的模型中，亦发现间充质干细胞源性细胞外囊泡具有抗细胞凋亡作用[11]。SanchezMB等人则证实了肝脏干细胞EVs在肾小管损伤再生中的作用，提示这些囊泡通过旁分泌机制，抑制AKI鼠模型中肾小管细胞的凋亡[12]。在大鼠肾脏缺血再灌注伤模型中，发现受损的肾组织释放的miR-21可对肾小管上皮细胞凋亡与坏死进行调控，并促进了细胞增殖[13]。
1.3促进肾小管上皮细胞修复及血管形成
Bruno等[14]发现经间充质干细胞源性细胞外囊泡介导可将CD44及β1整合素传递至靶细胞进而促进甘油预处理模拟急性肾损伤模型小鼠的肾小管上皮细胞修复。TLR2作为急性肾小管细胞损伤的一个重要标志物，可以被miR-1915-5p调节，其通过驱使ARPCs细胞分泌抑制素-A、核心蛋白聚糖和细胞周期蛋白D1来修复受损的肾小管上皮细胞[15]。
BRUNO S等人发现，间充质干细胞源性细胞外囊泡除了本身能大量分泌血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维生长因子（bFGF）、肝细胞生长因子（HGF）、血小板衍化生长因子（PDGF）、血管生成素-1（Ang-1）和血管生成素-2（Ang-2）促进血管生成，也能通过抑制miR-326-5p的分泌，调节Flt4、STAT3和Wnt2[9]，从而促进肾小管上皮细胞血管形成，改善肾脏功能。GONG等[16]发现MSCs-exo中的miR-30b能促进内皮细胞的血管生成，明显改善缺血性小鼠血流量的恢复，进一步证实了MSCs-exo对肾血管形成的积极作用。
1.4细胞外囊泡减轻肾组织损伤时的炎症反应
缺血再灌注的特征是促炎基因MCP-1的过度表达。而上皮细胞分泌的外泌体，其内的激活转录因子3(activating transcription factor 3，ATF3)RNA可减弱缺血再灌注损伤时的促炎基因MCP-1的转录，减轻炎症反应，起到肾保护作用[17]。Chen等将含有ATF3的外泌体注射入缺血再灌注小鼠内，发现其具有抗凋亡和抑制炎症，减少肾损伤的作用。另有研究表明，脐带间充质干细胞来源的外泌体（umbilical cord mesenchymal stem cells derived，UCMSCs-exo）可抑制T淋巴细胞增殖和IFN-γ的释放，降低炎症分子TNFα、IL-1β、IL6和IL-12P40的转录，并升高抗炎分子IL-10的分泌水平，从而减少肾脏炎症[18]。此外，在肾脏缺血再灌注损伤时，趋化因子C-C模体趋化因子配体2（C-C motif chemokine ligand 2，CCL2）通过与其主要受体C-C模体趋化因子受体2（C-C motif chemokine receptor 2，CCR2）的结合募集大量的外周血单核细胞和巨噬细胞，导致肾脏炎症损伤[19]。而MSC-Exo富含膜CCR2，局部应用后能够消耗肾损伤处自由状态下的CCL2，减少炎症细胞浸润，减轻炎症反应，最终促进肾脏损伤修复[20]。
1.5细胞外囊泡提示足细胞损伤
足细胞损伤是造成蛋白尿的最直接原因，有研究表明，miR-26a对维持足细胞分化和细胞骨架稳定至关重要，肾小球miR-26a的下降和尿液外泌体miR-26a的上升指示LN患者足细胞损伤和肾小球病变程度。而Ichii等[21]研究证实，LN患者外泌体中miR-26a水平的上调与其尿蛋白水平呈正相关，因此miR-26a有望成为预测足细胞和肾小球损伤的标志miRNA。同时，Wang等研究者观察到，miR-192在狼疮性肾炎(LN)活动期患者血清和尿沉渣中的表达下降，并且血清中这种miRNA的水平变化和肾功能有明显相关，另有研究者表明尿外泌体中的miR-192被认为与LN活动相关，尿外泌体的miR-192及miR-27b的水平对SLE有无肾脏累及，以及狼疮性肾炎小球和小管病变程度的判断有关[22-23]。Gutwein等人研究ADAM10及其底物L1在足细胞分化中表达时发现，ADAM10可以在尿液细胞外囊泡和LN和IgAN患者的尿液中发现，但在健康者尿液或细胞外囊泡中不存在[24]。虽然这种分子在肾脏或细胞外囊泡中的作用尚不清楚，但它们的差异表达表明它们可能是肾小球损伤的潜在生物标志物。
1.6细胞外囊泡通过调控转化生长因子TGF-β影响肾脏纤维化
转化生长因子TGF-β是TGF-β超家族的成员之一，大量的研究表明，TGF-β与肾脏纤维化与肾脏炎症反应关系密切[25]，表达异常增加的TGF-β可导致肾小球基底膜增厚、系膜细胞肥大、肾小管间质纤维化及肾脏功能的下降。一方面，TGF-β可调节多种miRNA来影响肾脏纤维化，如TGF-β1可上调miR-192、miR-21、miR-491-5p、miR-382、miR-377，下调miR-29和miR-200家族，而miR-29c家族是调节早期和进展期纤维化进程的关键性调节因子，可抑制上皮细胞向肌成纤维细胞分化，并防止细胞外基质的沉积，减缓系膜基质扩张，从而缓解肾小球硬化的进展。这种调节作用在糖尿病肾病中尤为明显，有研究者认为，DN大鼠肾脏系膜细胞表达过量外泌体源性miRNA-145可能与TGF-β表达增多有关[26]。另一方面，细胞外囊泡携带的miRNA进入靶细胞后，也可以影响TGF-β因子的表达。如损伤的肾小管上皮细胞分泌的外泌体中含大量的TGF-β1mRNA，后者能促进肾间质成纤维细胞增殖与表达α-平滑肌肌动蛋白、F-肌动蛋白以及胶原I等，促进肾间质纤维化[27]。有研究[8,12]发现，DN患者尿液中有14种外泌体分泌的miRNA表达下调，其中下调的miR-320c可能通过血小板反应蛋白-1（TSP-1）介导，影响TGF-β介导的信号通路。而伴有微量蛋白尿的早期DN患者尿液中外泌体源性miRNA192表达上调。
2细胞外囊泡可为肾脏疾病提供特征诊断物
Solé等[22]报道，与正常对照相比，狼疮性肾炎患者尿液细胞外囊泡中miR-29c水平下调，其水平与肾功能及肾脏纤维化程度相关，提示exosomes也可作为预测肾组织纤维化的有效指标。在急性肾损伤（AKI）患者血清中，miR-192水平明显升高，提示其可能与肾损伤进展有关。肾损伤分子-1，嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）和白细胞介素-18被提议作为AKI早期诊断的潜在生物标志物[28,29]。此外，其他研究组报道了热休克蛋白72（Hsp72）是检测急性肾损伤早期的敏感生物标志物，表明缺血和肾损伤后mRNA水平增加[30,31]。
Zhou等人将外泌体中的Fenituin-A用于检测急性肾损伤。几年后，同一组研究确定了外泌体中的转录因子3（ATF3）作为AKI生物标志物[32]。研究表明，这些生物标志物仅在来自患者的细胞外囊泡中检测到，而不存在于健康志愿者中[33]。另外，在缺血再灌注的大鼠模型中，Sonoda等人报道了外泌体水通道蛋白-1的减少。在移植组患者中也证实了相似的结果[35]。这种生物标志物最有趣的特征是，他们无法在肾病综合征大鼠模型中发现细胞外囊泡的这种下降，表明这种标志物可能是特定于这种病理状态的。
Moon等人对IgA肾病患者的尿液细胞外囊泡进行了净化，IgA患者的铜蓝蛋白（CP）浓度显着高于对照组[57]。这些研究者将铜蓝蛋白（CP）鉴定为该疾病的生物标志物。Huang等[14]的研究显示尿液细胞外囊泡中的miRNA-193a可以用来鉴别儿童微小病变型肾病和FSGS。多囊肾病（PKD）是一种以肾囊性扩张为特征的遗传性疾病，可能伴有多器官受累。这种疾病是由PKD1，PKD2或PKHD1基因失调引起的。几个研究小组在尿液EVs中进行的蛋白质组学研究显示，在多囊肾病患者的尿液样本中可以很容易地检测出polycystin-1，polycystin-2和polyductin（上述基因的产物），提供了用尿液外泌体来检测多囊肾病的可能性[18]。在早期肾细胞癌（RCC）中miR-572的表达上调，所以miR-572可以部分作为一个潜在的诊断RCC的工具[23]。
3展望
当前细胞外囊泡在肾脏领域的研究为肾脏疾病的诊疗提供了新的思路和方向，提取肾脏疾病的特征性细胞外囊泡将对诊断和进一步治疗相关肾脏疾病具有特殊的意义。通过对细胞外囊泡的研究，进一步阐明自身免疫相关性肾脏疾病的发病机制，为进一步精准医疗，研制抗病药物做充足准备。
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