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摘要：间充质干细胞移植治疗心肌梗死的基础研究及临床试验均已取得显著进展，其治疗益处主要归功于旁分泌机制。而外泌体是间充质干 细胞关键的治疗性旁分泌因子，可调节免疫功能、促进血管新生、抗纤维化，并对梗死区的心肌细胞产生保护作用。基于外泌体的“无细胞治疗” 在再生医学领域具有广阔的应用前景。该文回顾了近年来间充质干细胞源外泌体在心肌梗死中的应用，并对其潜在的优点和局限进行讨论。
关键词：心肌梗死；间充质干细胞；外泌体；无细胞治疗
本文引用格式：陈龙，严文华.间充质干细胞源外泌体在心肌梗死中的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(30):87-89.
Research Progress of Mesenchymal Stem Cell derived Exocrine in Myocardial Infarction
CHEN Long 1, YAN Wen-hua2*
(l.Colloge of Medicine, Soochow University, Suzhou Jiangsu; 2. Department of Cardiology, Children S Hospital o^f Soochow University, Suzhou Jiangsu)
ABSTRACT: The basic research and clinical trials of mesenchymal stem cell transplantation in the treatment of myocardial infarction have made remarkable progress. The therapeutic benefits are mainly attributed to paracrine mechanism. Exocrine is a key therapeutic paracrine factor of mesenchymal stem cells, which can regulate immune function, promote angiogenesis, resist fibrosis, and protect myocardial cells in infarcted area. cell-free therapy based on exocrine has a broad prospect in regenerative medicine. This article reviews the application of mesenchymal stem cell derived exocrine in myocardial infarction in recent years, and discusses its potential advantages and limitations.
KEY WORDS: Myocardial infarction; Mesenchymal stem cells; Exocrine; Cell-free Therapy
0引言
心肌梗死是心肌细胞的缺血缺氧性坏死，易继发纤维化瘢痕 与心室重塑，最终导致心力衰竭。虽然溶栓、经皮冠状动脉介入 术(percutaneous coronary intervention，PCI)、冠状动脉旁路移植 术等可以恢复血流，改善患者预后，但死亡率仍高达12%［1］。基 于外源性间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的细胞 疗法是近年研究的热点，在心功能恢复方面表现出巨大潜力。目 前的研究已证实旁分泌机制在干细胞治疗益处中的主导作用［2］， 即MSCs条件培养液足以改善梗死心肌的病理生理，产生和移植 细胞类似的效果闵。2010年，治疗性外泌体在MSCs条件培养 液中首次被分离，这些粒径约30〜150nm的均匀颗粒能有效缩小 心肌梗死小鼠的梗死面积［41„作为一种新的细胞信号机制，基于 外泌体的“无细胞治疗”具有广阔的应用前景。
1间充质干细胞与外泌体
1968年，Friedenstein等［5］在骨髓中首次发现MSCs，并将 之描述为能够分泌造血相关性生长因子和细胞因子的类似于成 纤维细胞的群体。事实上，MSCs是一种具有多向分化潜能的干 细胞，可从多种组织获得，如骨髓、脂肪、牙髓、母乳、骨膜、外周 血、子宫内膜等［6］。先前的研究将外源性MSCs移植对心肌梗死 的疗效局限于生长因子、细胞因子等生物活性因子，然而，最近 的研究表明，胞外囊泡(extracellular vesicles)才是MSCs与靶细 胞通讯的主要参与者［7］,从而扩展了旁分泌信号传递的模式。胞 外囊泡主要包括外泌体、微泡(microvesicles)、凋亡小体等，其中 外泌体拥有最佳的再生特性间。外泌体是细胞在生理和应激条 件下主动释放的膜结合颗粒，可携带大量核酸和可溶性蛋白，并 表达特定的受体发挥靶向作用，活性物质随生理或病理状态的 变化而变化［91„
2外泌体的分离纯化、鉴别
MSCs条件培养液包含多种胞外囊泡及生物活性物质，通过 适当的隔离和净化程序可获得高产量纯外泌体。外泌体直径约 30-150nm，来源于胞浆；微泡直径约50-1000nm，由受损细胞的 质膜直接出芽产生；凋亡小体直径约50-5000nm，来自程序性死 亡的细胞［10,111。且外泌体具有特异性表面蛋白，如热休克蛋白、 溶酶体蛋白，可将其与微泡、凋亡小体区分开［1气基于这些生物 物理性质，研究人员可通过膜过滤器差速离心、速率区带离心、利 用特定抗体/蛋白质的免疫亲和捕获、聚合物沉淀或层析等途径 获得外泌体，其中，超速离心法是目前最成熟的体外分离方法［1气 此外，在电子显微镜下，基于粒子在液体悬浮液中的布朗运动， 研究人员可通过纳米粒子追踪分析计算出MSCs条件培养液中 与外泌体尺寸相近的颗粒数量［141„ MSCs外泌体与其他细胞的 外泌体在蛋白质和RNA组成等方面也有很大不同，如整合素 CD63和CD 81是公认的外泌体特异性表面标志物［151„且MSCs 外泌体有一组相同的蛋白质，即四硫蛋白(CD 81、CD63和CD 9)、Alix, TSG101［161，这些可作为鉴别的参考。
3 MSCs外泌体的作用形式
MSCs外泌体通过转运各种蛋白质、mRNA以及大小不等的 非编码RNA调节靶细胞的生理特性，且外泌体膜保护内容物免 受血液中核酸酶与免疫系统的影响。
3.1外泌体蛋白质
MSCs外泌体富含蛋白质，总数高达900多种⑰。蛋白质组 与生物过程的映射表明，它们在细胞通讯、炎症抑制、组织修复 和再生方面均具有重要意义。如过氧化物酶和谷胱甘肽S-转 移酶可缓解氧化应激，防止心肌细胞凋亡［1气膜蛋白如CD 81、 CD63和CD 9,可通过调节细胞粘附、运动、激活和信号转导而影 响免疫应答［16］。
3.2外泌体RNA
MSCs外泌体RNA可调节受体细胞的表型和蛋白表达，在 调控细胞增殖、分化和凋亡过程中起重要作用。外泌体对心肌 梗死的部分治疗效益可归功于特定的miRNAs，如miR-146 a、 miR-22、miR-21、miR-126 或 miR-210［191omiR-126 通过调节 AKT/ERK信号通路促进大鼠梗死心肌的血管新生［20］; miR-21a- 5p通过下调心肌中促凋亡基因PDCD4、PTEN、Peli1和FasL的 表达抗心肌细胞凋亡［21］。此外，MSCs外泌体能显著改变心脏干 细胞的miRNA表达谱［22］，这可能受外泌体miRNAs的调控。
3.3外泌体作为药物运载工具
脂质体是常见的人工药物载体，与之相比，外泌体依靠其低 毒性、免疫耐受性、可修饰性以及与生俱来的靶向性［23］，或许是 药物释放更优的选择°Ma等［24］利用电穿孔技术将miR-132导 入MSCs外泌体后注入心肌梗死小鼠心肌，研究发现，miR-132 外泌体治疗组的心肌梗死区血管密度是外泌体对照组的1.45 倍。迄今提出的药物装载方法主要有三种：①将药物直接导入 外泌体；②将药物导入MSCs，进而释放到外泌体；③通过转染将 活性化合物导入MSCs。如利用腺病毒转染系统将丝氨酸/苏氨 酸激酶(Akt)转染至脐源性MSCs，经修饰的外泌体通过激活血 小板源性生长因子-D促血管新生，显著改善心肌梗死大鼠的心 脏功能［251„然而，迄今为止,这些方法都没有在临床试验中得到 验证。
4 MSCs外泌体与心功能恢复
外泌体是MSCs再生特性的媒介，主要通过传递信号分子或 调控相关基因的表达调节心肌梗死区的各种生物过程：在免疫 细胞水平参与免疫抑制；在内皮细胞水平刺激血管生成；在成纤 维细胞水平抑制纤维化，在心肌细胞水平促进心肌保护。
4.1免疫抑制
心肌梗死后，中性粒细胞、NK细胞等免疫细胞被激活，大 量促炎介质释放，如活性氧、蛋白酶、花生四烯酸代谢物。外泌 体通过调节免疫细胞功能，抑制炎症介质活性，对免疫系统产生 积极的影响。外泌体释放PEG2,在通常会导致Ml巨噬细胞的 促炎刺激下促进M2巨噬细胞的发生。M1到M2表型的转变减 少了强促炎细胞因子INF-y和TNF-a的产生，并促进抗炎细胞 因子IL-10的分泌，从而缓和中性粒细胞的活化,保护心肌免受 急性损伤[26,27]O抗炎细胞因子和促炎细胞因子之间的动态平衡 是外泌体免疫调节的关键。此外，MSCs外泌体含有多种细胞 因子和生长因子，如转化生长因子PL白细胞介素-6、白细胞介 素-10以及肝细胞生长因子，这些已被证实有助于免疫调节[28]O
4.2促血管生成
血管新生是任何组织修复的基石。MSCs外泌体富含促血管 生成蛋白，如上皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生 生长因子等。这些蛋白诱导血管生成的潜在分子机制可能是通 过激活NF-kB通路四。此外，miRNAs参与了血管内皮细胞增 值、分化、迁移以及其他生物学过程的调控。如miR-30b下调了 血管生成负调节因子D114，从而促进血管形成[30]oMSCs外泌体 的促血管新生特性在心肌梗死动物模型中也得到证实。Ju等[31] 通过心肌内注射向心肌梗死小鼠模型分别注入PBS或源于心肌 的MSCs外泌体。与PBS对照组相比，外泌体治疗组的毛细血 管密度显著增加，心功能得到改善。
4.3抗纤维化
典型的心肌梗死可导致数亿心肌细胞丢失或死亡。为避免 心脏破裂，I型胶原在纤维化环境中积聚，梗死区被无血管的瘢 痕组织取代[32]O这一心脏重塑过程历经数周才能完成，最终可 发展为心力衰竭。心肌成纤维细胞负责胶原蛋白的产生和沉积， 导致瘢痕组织的形成。最近的研究表明，MSCs外泌体通过抑制 成纤维细胞的增殖，促进金属蛋白酶的合成，刺激梗死区的血管 新生而减少心脏纤维化[33]oShao[34]等利用骨髓MSCs外泌体治 疗心肌梗死大鼠模型，观察到大鼠心肌的炎症反应与纤维化均 得到改善，心功能增强。虽然MSCs外泌体可通过抗纤维化抑制 心室重塑,但具体的作用机制尚未完全阐明。
4.4心肌保护
MSCs外泌体激活的促存活信号可抑制氧化应激，增强心肌 细胞活力。如富含miR-22的外泌体可通过下调甲基-CpG结 合蛋白 2(methy1-CpG-binding protein 2)而抗心肌细胞凋亡[35]O 此外，Liu等[36]在体外及缺血/再灌注大鼠模型对MSCs外泌体 抑制缺血心脏不良重构的机制进行探索。研究发现，外泌体通过 AMPK和AKT途径诱导心肌细胞自噬而产生治疗效益。Cui等 [37]将MSCs外泌体应用于缺血/再灌注大鼠模型，观察到心肌中 凋亡细胞数目减少、Bcl-2表达上调、Bax表达下降、且Caspase 3活性受到抑制，Wnt/ b -Catenin信号通路可能起主要作用。
5 MSCs外泌体的修饰
MSCs外泌体在心肌修复中的治疗潜力已得到证实。采取适 当的优化策略有助于将疗效提升至另一高度。常见的优化方法 可分为两类：(1)形成时修饰；2)分离后修饰。前者基于干细 胞转染，后者已被应用于化学药物.siRNAs及miRNAs的装载。 此外，改变供体细胞的培养条件也能调节相关蛋白的表达。(1) 基因修饰：Yu等[38]从高表达GATA-4的MSCs条件培养基中分 离的外泌体富含抗凋亡miRNAs，将其注入MI大鼠心脏后可介 导心肌保护作用，心肌细胞凋亡减少。(2)表面工程：表面配体 工程可使外泌体获得相应的理化性质、足够的免疫耐受性以及 特定的靶向性，从而高效地运载治疗性药物或准确归巢。Adam 等[39]利用心脏归巢肽修饰外泌体，外泌体在离体心肌切片及缺 血大鼠心脏的滞留量均增加。(3)缺氧预处理：降低氧分压可激 活缺氧诱导因子(HIF-la)的产生，进而促进应激蛋白等生物活 性分子的表达和积累。Bian等[40]从缺氧预处理的MSCs中分离 出外泌体，并将之注入大鼠心肌。研究发现，外泌体治疗组的血 管密度是增加，心功能改善。(4)三维培养：外泌体的功能分子 含量取决于供体细胞的状态与数量。MSCs通常在单层系统中 培养，三维培养(如球体培养)能产生更多的细胞,从而产生更多 的分泌因子[41]。
6无细胞治疗的优势与挑战
与干细胞疗法相比，基于MSCs外泌体的无细胞治疗策略在 梗死心肌的功能恢复上具有显著优势：(1)安全性:MSCs外泌体 可避免与移植干细胞相关的若干安全问题，如免疫相容性、致瘤 性、血栓形成；(2)易评估：注入机体的干细胞易死亡，或不能准 确归巢至梗死区，导致疗效的不确定性。MSCs外泌体能够在给 药方案上对剂量和效力进行评估，类似于评估常规药剂;(3)易 保存:外泌体在生理上比干细胞更稳定，易于保存或携带;(4)易 大规模生产:MSCs外泌体来源于MSCs条件培养液，故在特定的 条件下可大规模生产;(5 )易修饰：源于MSCs外泌体的生物制 品可通过修饰而达到期望的特异性效果，如引入特定的效应分 子[42-44]
虽然MSCs外泌体具有广阔的应用前景，但其在临床应用前 仍面临许多挑战：(1)分离繁琐，缺乏标准化程序;(2 )靶细胞对 外泌体的摄取非常迅速，且外泌体作用时间短暂，因此外泌体在 梗死心肌的治疗益处能持续多长时间;(3)在临床环境下评估 MSCs外泌体，如外泌体的生物分布、毒性、半衰期;(4)MSCs分 泌体的分类应在调控水平上加以界定;(5 )生产和质量控制方面 的监管;(6)缺乏大规模生产MSCs外泌体的实践指南[45-47]。
7前景的展望
MSCs外泌体在心肌梗死中的治疗益处代表着一种可替代 的、创新的无细胞治疗策略。在制造、储存、处理、以及作为现成 的生物治疗剂方面，外泌体比活细胞更具优势，有效避免了干细 胞移植后的诸多限制，为心功能恢复展现美好的蓝图。虽然使 用外泌体治疗心血管病的临床试验尚未开始，但已在人体内进 行了外泌体给药试验，特别是用于癌症免疫治疗，证实了其应用 于临床的安全性[14]。目前MSCs治疗心肌梗死的临床试验已达 到第III阶段，而来源于MSCs的外泌体可改善心肌梗死区的病 理生理，产生和移植细胞相似的效果，故其在再生医学领域具有 广阔的应用前景。
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