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摘要：目的观察甲磺酸阿帕替尼联合化疗对晚期胃癌伴顽固性癌性腹水的临床疗效（客观有效率、疾病控制率和不良反应发生情况）。方法选取2017年5月至2019年5月间河南省郑州市郑州大学第二附属医院收治的48例晚期胃癌合并顽固性癌性腹水的患者，采用随机数表法分为联合治疗组和基础治疗组，各24例。联合治疗组采用阿帕替尼联合化疗治疗，基础治疗组采用基础化疗治疗。两组患者化疗方案均为奥沙利铂、替吉奥胶囊。比较两组患者的临床疗效和不良反应发生情况。结果联合治疗组与基础治疗组性别、年龄、手术情况及肿瘤分化情况的一般资料差别无统计学意义，两组有效率分别为54.2%和29.2%，差异有统计学意义（P=0.013<0.05）。两组比较治疗后联合治疗组患者腹水深度低于基础治疗组（P=0.004<0.05），腹水控制时间和引流次数差异均不显著(P>0.05)。两组患者不良反应发生率比较，其中高血压、手足综合征、蛋白尿和呕吐的差异具有统计学意义（P>0.05）；其中肝肾功能异常和腹泻差异无统计学意义（P>0.05）。结论阿帕替尼联合化疗对晚期胃癌伴顽固性癌性腹水具有良好的临床疗效和较少的并发症。
关键词：甲磺酸阿帕替尼；奥沙利铂；替吉奥；胃癌；顽固性癌性腹水
本文引用格式：赵妙妙,杨家梅,匡菁.甲磺酸阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌合并顽固性癌性腹水的临床疗效观察[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(71):236-237,243.
Clinical Efficacy of Apatinib Mesylate Combined with Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Cancer
with Refractory Cancerous Ascites
ZHAO Miao-miao,YANG Jia-mei*,KUANG Jing
(Department of Oncology,The Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou Henan)
ABSTRACT:Objective To observe the clinical efficacy(objective efficiency,disease control rate and adverse reactions)of advanced spartate mesylate combined with chemotherapy for advanced gastric cancer with refractory cancerous ascites.Methods 48 patients with advanced gastric cancer and refractory cancerous ascites admitted to the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou City,Henan Province from May 2017 to May 2019 were randomLy divided into the combination therapy group and the basic treatment group,24 cases each.The combination treatment group was treated with apatinib combined with chemotherapy,and the basic treatment group was treated with basic chemotherapy.The chemotherapy regimens of both groups were oxaliplatin and tigeo capsules.The clinical efficacy and adverse reactions of the two groups were compared.Results Compared to normal control group,the level of SS in the CAG group was significantly higher，but the level of Gas and the expression of Bax were significantly lower(P<0.01).Compared to CAG group,the level of SS was lower,but the level of Gas and the expression of Bax in three treatment groups were higher significantly(P<0.01 or P<0.05).Conclusion There was no significant difference in the general data of gender,age,surgery and tumor differentiation between the combined treatment group and the basic treatment group.The effective rates of the two groups were 54.2%and 29.2%,respectively,and the difference was statistically significant(P=0.013<0.05).The depth of ascites in the combined treatment group was lower than that in the basic treatment group(P=0.004<0.05),and the difference of ascites control time and drainage times were not significant(P>0.05).The incidence of adverse reactions was significantly different between the two groups.The differences in hypertension,hand-foot syndrome,proteinuria and vomiting were statistically significant(P>0.05).There was no significant difference in liver-kidney dysfunction and diarrhea(P>0.05).
KEY WORDS:Apatinib mesylate;Oxaliplatin;Tiggio;Gastric cancer;Refractory cancerous ascites
0引言
胃癌系起源于胃黏膜上皮恶性肿瘤，是严重危害我国人民健康的重大疾病之一。研究报道称，我国每年胃癌新发病例约40万例，死亡约35万例，新发和死亡均占全世界胃癌病例的40%。由于早期缺乏特异的症状，约60%的患者在就诊时已处于晚期，失去了手术治疗的机会[1]。晚期胃癌患者因肿瘤广泛转移或身体原因不适合手术治疗者主要依赖化学药物疗法进行治疗。胃癌的化疗获益有一定极限，靶向治疗的开发尤为重要。VEGF途径是抗血管生成药物的主要靶标，因为其在大多数人类癌症中普遍存在并且表达增加。甲磺酸阿帕替尼片（Apatinib，艾坦）是新一代小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂。其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成[2]。替吉奥是新一代氟尿嘧啶类口服制剂，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾组成[3]。但是目前关于阿帕替尼联合化疗用于晚期胃癌伴癌性腹水治疗的报道较少。本研究使用阿帕替尼联合化疗进行治疗胃癌伴发顽固性癌性腹水的患者48例，观察疗效及毒副作用，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
搜集郑州大学第二附属医院2017年3月至2019年3月收治晚期胃癌病人合并顽固性癌性腹水的患者资料，纳入标准：（1）患者均经影像学、组织病理学或细胞学检查确诊为晚期胃癌伴顽固性癌性腹水的患者；（2）预计生存时间均在3个月及以上；（3）ECOG评分为0-2分；（4）无化疗禁忌证；（5）肿瘤原发病灶和转移灶均可测量。排除标准；（1）有化疗、靶向治疗禁忌证和靶病灶放疗等患者；（2）伴严重心肝肾等重要脏器功能不全；有明显出血倾向；严重高血压病；（3）阿帕替尼禁忌证者；（4）吸收功能不全或不能口服药物者；（5）存在精神疾病史，难以有效配合治疗及随访者；（6）正参与其他药物试验。
入组研究对象共48例，采用随机数表法分为联合治疗组和基础治疗组，各24例。联合治疗组患者在基础治疗组化疗方案上采用甲磺酸阿帕替尼片治疗，基础治疗组患者采用奥沙利铂+替吉奥方案化疗治疗。
两组患者基线资料比较差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。所有患者及家属签署知情同意书，本研究经过我院伦理委员会批准。患者一般临床特征见表1。
1.2用药剂量及方法分析
治疗方案分析：甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司国药准字H20140103）每天425mg持续口服，每天1次，早餐后30分钟服用，以28d为1个治疗周期，持续治疗3个周期，奥沙利铂（江苏天禾制药有限公司国药准字H20103540）85mg/m2静脉滴注，每14天为1个周期；替吉奥胶囊(苏立，齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20100151)按患者体表面积（<1.25m2：每次40mg；≥1.25m2，<1.5m2：每次50mg；≥1.5m2：每次60mg）给予相对剂量口服，每天2次，早餐和晚餐后服用，以14d天为1个治疗周期(持续给药10d后停药4d)。所有病人静脉滴注化疗药物期间，常规进行了在给药期间给予患者5-HT3受体拮抗剂及地塞米松止吐治疗，根据患者出现的不良反应进行保肝、保肾、保护胃黏膜、降压等对症治疗，化疗前、后均复查血常规、尿常规及肝肾功能，定期监测血压。每化疗2个周期均进行CT或超声全面复查。
1.3观察指标及疗效评价标准
1.3.1近期疗效
按照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）分为：①完全缓解(complete response CR):所有目标病灶消失，所有选为靶病灶的病理性淋巴结的短径值缩小至<10mm；②部分缓解(partial response PR)：所有靶病灶最大径之和减少≥30%；③病情稳定(stable diseaseSD)：所有靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD；④病情进展(progressive disease PD)：所有靶灶最大径之和增加≥20%，绝对值需增加至少5mm，或出现新病灶，或原未选靶病灶的病灶出现可疑进展；客观有效率（objective response rate ORR）=（CR+PR）/N*100%，疾病控制率(disease control rate DCR)=（CR+PR+SD）/N×100%。近期腹水治疗效果根据RECIST标准进行评定：完全缓解(CR)：腹水完全吸收，维持时间≥1个月；部分缓解(PR)：腹水减退≥50%，维持时间≥1个月；无变化(NC)；腹水减退<50%但>25%；进展(PD)：腹水增多或出现新病灶。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%；总控制率=(CR+PR+NC)/总例数×100%。
1.3.2观察并检测患者治疗前、后腹水深度，治疗期间腹水引流次数，腹水控制时间，并对腹水治疗效果进行评价。
1.3.3不良反应
依据患者消化道反应的不同程度，其血常规、肝肾功能、监测血压等结果，根据世界卫生组织抗癌药物常见毒副反应的判定标准来评定治疗过程中的不良反应，分为0-IV度。
1.4统计学方法
所有数据采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计量资料采用±s描述，等级有序分类变量采用秩和检验，计数资料以率(%)表示，组间比较采用2检验。所有检验方法，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者一般资料
两组患者在性别、平均年龄、手术情况、分化程度，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)，具有可比性。
2.2两组患者近期疗效
联合治疗组患者的疗效优于基本治疗组，有效率分别为54.2%和29.2%，差异有统计学意义（P=0.013<0.05，表2）。
2.3腹水疗效
两组比较治疗后联合治疗组患者腹水深度低于基础治疗组（P=0.004<0.05，表3），腹水控制时间和引流次数差异均不显著(P>0.05，表3)。
2.4两组患者不良反应比较
两组患者出现的不良反应主要有高血压、手足综合征、肝功能异常、肾功能异常、蛋白尿、腹泻和呕吐等，多为0~Ⅱ度，经处理后可控，患者耐受性好。两组患者不良反应发生率比较，其中高血压、手足综合征、蛋白尿和呕吐的差异具有统计学意义（P>0.05，表4）；其中肝肾功能异常和腹泻差异无统计学意义(P>0.05，表4)。
3讨论
胃癌是一种最为常见的消化系统肿瘤，因其症状不典型而影响早期发现及治疗，进而严重影响患者的身体健康。胃癌因起病隐匿，症状不典型，目前我国早期胃癌的诊断率不足10%，约65%~70%患者发现时即已达中晚期[4]。肿瘤细胞的合成需要血管内皮生长因子的刺激，机体产生新生血管为肿瘤细胞带来充足的营养及氧供[5]。甲磺酸阿帕替尼是口服小分子抗血管生成抑制剂新药，主要通过高度选择性地抑制血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF)与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用[6]。替吉奥是一种含有多种具有协同抗肿瘤作用成分的复合药物，通过主要成分替加氟经代谢产生的5-氟尿嘧啶及抑制其分解的吉美嘧啶联合影响药物分布的奥替拉西等成分共同作用来发挥良好的抗癌作用[7]。
本研究比较了甲磺酸阿帕替尼与奥沙利铂+替吉奥方案联合治疗组与奥沙利铂+替吉奥方案基础治疗组的疗效情况、腹水效果及不良反应之间的差异。在联合治疗组和基础治疗组中，患者的性别、年龄、手术情况及肿瘤分化情况的一般资料差别无统计学意义，两组有效率分别为54.2%和29.2%，差异有统计学意义（P=0.013<0.05）。联合治疗组患者腹水深度低于基础治疗组（P=0.004<0.05），腹水控制时间和引流次数差异均不显著(P>0.05)。有文献报道，使用甲磺酸阿帕替尼后的不良反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降、高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻[6]。本研究中观察的指标中，两组患者不良反应发生率比较，其中高血压、手足综合征、蛋白尿和呕吐的差异具有统计学意义（P>0.05）；其中肝肾功能异常和腹泻差异无统计学意义（P>0.05）。这与樊鑫鑫[8-9]的研究结果基本一致，表明联合治疗虽然可以提高疗效，但不良反应和对患者生活质量、营养状况的影响也会叠加，从而导致负面影响增强。
总之，与奥沙利铂+替吉奥方案基础治疗组相比，甲磺酸阿帕替尼与奥沙利铂+替吉奥方案联合治疗组治疗晚期胃癌合并顽固性癌性腹水患者效果更好，高血压、手足综合征、蛋白尿和呕吐的不良反应较高。因此，甲磺酸阿帕替尼联合基础治疗来治疗晚期胃癌合并顽固性癌性腹水患者中的优异功效具有在广泛临床应用中的潜在用途，临床上出现的不良反应可通过对症治疗使症状得到缓解。但是，对于严重的蛋白尿和手足综合征可能需要停用甲磺酸阿帕替尼。不足的是，本研究中的小样本量可能导致结果偏差。因此，需要更大样本量的研究进行验证。
参考文献
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[8]樊鑫鑫,吕慧芳,陈贝贝,等.替吉奥联合阿帕替尼一线治疗晚期胃癌的临床效果观察并文献复习[J].中国医学前沿杂志(电子版),2017,9(02):63-7.
[9]吴志伟,蔡俊,陆网坤,等.阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期胃癌的临床观察[J].中国当代医药,2017,24(23):69-71+5.
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