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摘要：支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿慢性肺病的一种形式。随着极低体重新生儿生存率的增加，肺泡简化是BPD新生儿的肺部特征，并且往往伴随着肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH），这些新生儿的呼吸系统疾病发病率和死亡率也随着不断增高。生长受限、羊水过少或早期胎膜早破均可增加PH风险。早期诊断有风险因素PH对于这些新生儿的最佳预后至关重要。
PH的早期诊断方法在不断发展，但超声心动图是新生儿PH非侵入性诊断的最主要的方式。心脏CT和核磁共振也被用于PH诊断，但它们在改善这些患者预后方面的作用尚不确定。对有PH风险的新生儿进行随访不仅有助于早期诊断，还有助于管理这些新生儿。积极预防肺病、避免低氧血症和营养决定了PH的进展，特别是在生长受限的新生儿中。对有PH的新生儿管理，特别是早产儿的管理是一个新兴领域，多学科的综合治疗方法改善了这些新生儿的预后。
关键词：肺动脉高压；支气管肺发育不良；早产儿
本文引用格式：李姗,王红云.新生儿肺动脉高压病因与诊断方法[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(52):40-42.0简介
早产是一项重大的公共卫生挑战，在全球范围内导致严重的发病率和死亡率。
早产并发症是新生儿死亡的最大单一直接原因，占全球每年310万人死亡的35％，除肺炎外是5岁以下儿童死亡第二大常见原因[1]。支气管肺发育不良（BPD）是最常见的早产儿慢性呼吸系统疾病，特别是小于1500 g的低体重新生儿[2]。50年前BPD在胎龄（GA）>28周的新生儿中更为常见，新生儿GA<28周因肺不成熟和表面活性物质缺乏很少存活。随着产前糖皮质激素的应用，产后肺表面活性物质给予和肺通气辅助治疗的应用，BPD现在更多的出现在出生体重<1000克或新生儿GA<28周时。
支气管肺发育不良是影响极低出生体重新生儿（ELBW）肺功能的主要原因[2-5]。患有BPD的新生儿增加了右心室衰竭或慢性肺病的肺动脉高压（PH）风险进而可能导致不良后果[2,6,7]。因此对早产儿及新生儿PH诊断的至关重要。
1肺发育
肺发育成熟通过五个阶段：胚胎期（4-7周）;假腺管期（7-17周）；小管期（17-26周）；囊形期（27-36周）和肺泡期（36周-2岁）。在晚期小管期（22-26周）终末细支气管变大，肺组织变成血管并形成肺泡管。因为上皮分化开始形成有部分早产儿可以呼吸并存活，这些患儿BPD风险最高。
在囊形期肺发育阶段（27-36周），更多的末端囊和肺泡管形成上皮表面变薄，毛细血管扩张进入肺泡表面和肺表面活性物质随着孕龄的增加不断增多。超过囊形期的早期阶段，这些新生儿中的大多数具有足够的肺表面活性物质产生和足够的空气-毛细血管间期气体交换而得以生存。肺泡形成在36周左右开始并持续至出生后长达4年的时间[8]。
在肺发育的晚小管期或早囊形期的早产肺对产前或产后改变特别敏感，导致肺泡和血管损伤发展为BPD。绒毛膜炎、先兆子痫和子宫内生长迟缓可以影响胎肺的发育[4,9]。出生后早期给氧、机械通气、伴随炎症或感染的细胞因子反应和新生儿的营养状况扰乱了正常的肺部发育[5]。
2肺发育与血管生成
成熟肺中的肺泡毛细血管丰富，并且靠近上皮细胞，为最佳气体交换创造了气血屏障。从原始间充质和内皮网络形成新血管的过程即血管生成，血管形成依赖于血管生成因子，例如血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-1。气管和血管之间的相互作用对于正常肺部发育至关重要，通过协调和及时释放VEGF促进肺泡发育[10]。血管生成过程改变导致肺血管系统的破坏可能是BPD的重要成因[11]。
3BPD与血管发育不良
BPD不仅导致肺泡简化，肺泡较大，间隔较少，而且导致肺动脉狭窄，毛细血管密度降低。虽然内皮细胞的数量尚未在人类BPD中量化，但内皮细胞减少和微血管畸形发生是早产儿癫痫的BPD实验模型的特征[12]。死于BPD的新生儿肺泡微血管异常，血管生成因子及其受体表达紊乱[11]。通过在肺发育的关键时期抑制VEGF表达可能有助于BPD的后期进展[13]。内皮型一氧化氮合酶（NOS），VEGFR1和VEGFR2在肺动脉内皮细胞（PAEC）中表达减少，表明内皮功能障碍[14]。这些新生儿的肺泡和血管生长减少对BPD和PH发生存在不利影响[14]。
4支气管肺发育不良（BPD）和肺动脉高压（PH）
支气管肺发育不良是早产的主要并发症之一，是ELBW中最常见的慢性肺病，约占三分之一[15]。五分之一的ELBW中存在肺动脉高压，主要是中度至重度BPD的新生儿[6,7,16]。在迄今为止最大的Meta分析中，所有形式的BPD与无BPD相比，BPD组PH的几率更高;在轻度BPD中PH的合并发生率为4％，在严重BPD中增加至33％[16]。新生儿Meta分析显示妊娠<32周，出生后4周以上确诊PH，表明发育过程中肺组织病理学的结构改变对PH的发展具有显着性影响[16]。
由于血管化失调是BPD的主要特征之一，BPD和PH常常共存并不奇怪。但是，PH的风险并不总是与BPD的严重程度有关;因为许多患有中度至重度BPD的新生儿没有发展为PH，表明它们可以相互独立地发生。小于胎龄儿（SGA）、羊水过少、败血症、围产期应激和长时间机械通气是新生儿发生PH的另一个危险因素[17-20]。
4.1高氧、氧饱和度与BPD、PH
BPD中的氧气应用结果可能是最初疾病严重程度所导致的，难以单独区别吸入氧浓度对BPD的独立致病作用。但是，动物研究支持吸氧的氧化应激为BPD发展的因素之一[10]。多项研究表明，在关键时期暴露于高氧的肺发育过程可损害肺泡发育[21-23]。
即使氧气是一种有效的肺血管扩张剂，短期内高氧的益处必须与高氧诱导的肺损伤相衡量[24,25]。肺动脉高压是结构改变的异常生理反应，通常由肺功能障碍与右心结构和功能之间的关系引起。产后特异性高氧的啮齿动物模型中右心室线粒体调节改变在一岁时[26]，表明高氧对心脏有长期持续影响。在伴有BPD的早产儿线粒体DNA损伤和出生后高氧可能增加右心室（RV）发生失调的风险[26]。
尽管最近进行了随机试验比较不同的氧饱和度（SpO2）目标，新生儿最佳氧饱和度范围一直难以定论。在三项氧饱和度试验中，随机分配到高氧饱和度组（91％至95％）的严重视网膜病变发生率明显较高，随机分配到较低SpO2组（85％至89％）的新生儿死亡率更高[27-29]。但加拿大氧合试验未显示低SpO2组和高SpO2组之间死亡率的任何差异[30]。ELBW理想的生理给氧目标范围是患者特异性和动态性的，取决于孕龄，实足年龄，潜在病理改变和输血状况[31]。即使ELBW的理想SpO2仍然未知，维持BPD或BPD-PH的饱和度目标为91％至95％可能更安全。
4.2早产与BPD、PH
出生体重较小的早产儿出现BPD风险增加、死亡率增加[32]。患有PH的生长迟缓的早产儿具有显著的死亡风险[18]。纵向随访显示出生体重<25％PH患儿的发病率和死亡率较高[7]，胎儿生长和胎儿宫内发育迟缓（IUGR）可能导致不同程度的肺动脉高压（PAH）或肺血管重塑畸形，是中至重度BPD早产儿以后的生活的重要预测因子[33,34]。无序的血管生长导致PH，特别是在生长受限的新生儿中。在生长受限的新生儿中，子宫内或产后的缺氧可改变肺血管反应性，并在以后的易出现血管重塑。
4.3血管反应性与BPD和PH在
高氧诱导的BPD-PH的小鼠模型中，乙酰胆碱是内皮依赖性的松弛剂，其减少加剧肺动脉反应[35]。在小鼠模型中，高氧诱发肺损伤的结果不仅表现在气道平滑肌肥大[21]，还增加了肺动脉厚度（肺血管重塑）[36]。新生儿肺血管张力增加伴血管反应性增高可能导致持续的PH，并可能增加与BPD相关的PH的晚期风险。肺血管系统的组织学评估可提供关于新生儿肺动脉高压严重程度的线索，组织病理学特征在早产儿只有有限的数据。
早产儿有能力随着时间的推移重塑肺血管系统，这种发展潜在PH，尤其是轻度至中度BPD的新生儿。疾病胎儿生长可能会提高小动脉对肺血管重塑的敏感性晚年低氧血症事件，导致肺动脉高压。缺乏长期性无早产儿新生儿和成人发生PH的研究。
4.4B型尿钠肽（BNP）
血浆BNP是在体液容积增加或循环血容量增加的条件下由心室分泌的激素调节。Pro-BNP在体内被分解为有活性的激素BNP和无活性的N-末端（NTproBNP），它们在循环中均可被检测和测量。循环水平中的BNP与平均肺动脉压（mPAP）和是右心病变的可靠标志，是成人PH发病率和死亡率的重要预测指标[38]。BNP升高并非是右侧或左侧心脏病变特异性生化指标，在没有左侧心脏病的情况下，对辅助超声心动图评估PH所致右心病变是有用的。尽管儿童和新生儿缺乏适当的参考值，但初步数据表明BNP检测可用于心力衰竭和其他心血管疾病包括儿童肺动脉高压的诊断和治疗。BNP水平在健康新生儿出生两日达最高水平，随着时间的推移逐渐下降[39]。血浆BNP在有或没有明显心脏病的新生儿中总体上高于年龄较大的儿童[40]。
新生儿（<7日龄）患有心脏病的BNP中位数为526pg/mL,对于没有疾病的人，相对数为96 pg/mL。大龄心脏病患儿的BNP中位数与那些没有疾病的人比值为122pg/mL比22pg/mL。新生儿<7天龄BNP水平为170 pg/mL诊断心血管疾病的灵敏度94％和特异性为73％。在新生儿>7天，BNP为41 pg/mL可预测心血管疾病的几率为77％[40]。随着时间的推移，PH患者BNP测量值的变化与超声心动图参数血液动力学的变化显着相关和。BNP值>180pg/mL的患儿生存率下降[41]。BNP计数可用作具有BPD相关PH的ELBW的全因死亡率的预后标志物[42]。
4.5PH和心血管异常
患有BPD和PH的新生儿的心血管异常（CVA）进一步使治疗复杂化，如并非所有新生儿都可能对肺血管扩张剂治疗有反应。这些新生儿中注意到常见的CVA包括房间隔缺损（ASD）、动脉导管未闭（PDA）、肺静脉狭窄（PVS）等[43]。早产与PVS密切相关，并且42％的新生儿在诊断肺静脉狭窄之前发生了BPD[44]。及时准确诊断CVA，早期分流关闭和积极的特定药物治疗可以改善这些患者的预后[43]。
在两次连续超声心动图评估中度至重度PH新生儿需要进行检查以排除CVA。存在肺水肿可能反映左心室（LV）功能障碍或存在全身肺侧枝分流，任何这些诊断都需要心脏导管技术。多层CT扫描后如有需要可以考虑心脏导管插入术（CC）处理。这时需将患者转移到具有进行心脏导管插入术的专业知识和技术的机构。心脏导管插入术和胸部CT扫描通常提供有关CV异常的信息诊断和特定疗法。经皮或手术闭合分流可以缓解PH。
5诊断BPD和PH的方法
5.1一般检查
生理变化，如慢性或间歇性低氧血症或慢性高碳酸血症在BPD新生儿的PH发展中起重要作用[45]。连续监测血氧饱和度和血气中的PaCO2评估将有助于评估BPD新生儿的PH风险。高碳酸血症代表BPD肺病的恶化，因此患PH的风险更高。肺部结构改变如气管软化或反应性慢性炎症性改变引起的气道疾病在BPD新生儿中并不少见，导致低氧血症或高碳酸血症。
5.2超声心动图
经胸超声心动图是诊断PH的最常用方式，它既是非侵入性的又容易进行检查进行心脏功能评估。在没有肺动脉狭窄或右心室出口梗阻的情况下，收缩期肺动脉压（sPAP）通常等于右心室收缩压（RVSP）。通过Bernoulli方程计算心脏收缩期间右心室和右心房之间的梯度来获得RVSP的估计值，4v2，其中v是通过超声心动图测量的三尖瓣射流速度（m/s）。RVSP是通过梯度值加右心房压力（RAP）得出（RVSP=4v2+RAP）[46]。
三尖瓣反流速度（TRJV）小于全身动脉压的50％，50-75％或>75％可以提供肺动脉高压严重程度的线索。半定量测量，如通过卵圆孔从右向左分流可提供另外的依据。定性测量如心室间隔在收缩末期扁平，右心室肥大和右心室扩张是额外的线索，特别是在没有可测量的三尖瓣反流情况下。
记录所有定量和定性变量将对建立PH的准确诊断有很大帮助，特别是在解释序贯回波时[47]。右心室（RV）的功能评估很重要，因为RV功能可更好的预测PH的存活率，用RV功能的客观测量法，如三尖瓣环状平面收缩期偏移（TAPSE）与RV功能具有良好的相关性，并与儿童的生存相关[48]。
5.3磁共振、CT和PH
通过心脏磁共振（CMR）和CT可以更全面地评估RV和肺血管系统[49]。CMR提供评估功能和结构特征，如心室功能、血流量、肺灌注和心肌心脏的组织特征。CT的主要作用是检测新生儿和儿童PH的其他原因如肺实质紊乱、血栓栓塞性疾病和血管异常等导致的肺静脉狭窄[49]。CMR是成人PH预后的有力预测因子[50]。传统的CMR需要呼吸配合因此在技术上难以在新生儿中实施。
自由呼吸CMR可以通过信号平均或实时技术实现。实时CMR的优点在于在没有镇静新生儿和儿童中，可以在没有全身麻醉的情况下安全地完成。电影CMR是评估双心室容量、肌肉质量、心泵功能的金标准。它非常适合检测RV形态的变化。在最近的一项研究中，RV射血分数和LV每搏输出量指数具有很强的预测性对PH患儿的生存率，这些指数在CMR上每降低一个标准差，死亡率就会增加2.6倍和2.5倍[51]。通过相位对比磁共振评估心脏血流量对比增强CMR血管造影的解剖学评估是评估儿童PH结构和功能另外的方法[49]。
5.4心导管术
心导管检查是诊断新生儿和儿童肺动脉高压的金标准。导管插入术不仅明确了血流动力学特征，以确定肺动脉高压的诊断，还有助于血管反应性测试，并为新生儿制定特定的治疗计划。心导管插入的适应症尚不清楚，特别是在患有BPD相关PH的婴儿中，CT扫描提示心血管异常，需要长期或联合肺血管扩张剂治疗的显着PH和复发或难治性肺水肿的PH被认为是恰当的适应症。
心导管检查是一项复杂的操作，大多数医院无法开展，因此需要将病人转到有条件医院的检查治疗。与成人心导管术的一个关键区别是需常规在全身麻醉进行，通气不足引起的呼吸性酸中毒可使PVR恶化，麻醉气体可降低肺动脉压，影响结果的判断[52,53]。并发症如死亡，血管损伤，心律失常出血率约为7.3％，需要关注[54]。6个月以下的新生儿并发症死亡风险较高[54]。心导管检查是PH诊断和管理的重要组成部分，并在经验丰富的中心进行有更好的结果。
肺血管发育异常和功能受损时导致BPD继发PH的重要原因，了解正常肺泡及肺血管发育，应用超声心动图肺动脉压监测、新生儿生化标记物检测以及CT、MRI、心导管等新技术的不断更新与进步，为诊断新生儿BPD及继发PH提供了更好的依据，对制定合理的治疗方案和改善新生儿特别是早产儿预后至关重要。
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