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摘要：宫颈癌是导致全球女性死亡的第二大恶性肿瘤，宫颈上皮内瘤变为其癌前病变，目前研究已证实高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）的持续感染是宫颈癌发生的必要影响因素，但除了 HPV 持续感染外，阴道菌群失衡、PH 值变化、清洁度等因素在宫颈病变过程中也发挥至关重要的作用。所以探讨各种影响因素改变引起的疾病发展机制和结局，寻找临床预警指标，为宫颈癌防治研究提供新思路十分有必要。
关键词：宫颈癌；宫颈上皮内瘤变；HR-HPV；阴道微生态
0引言
宫颈癌是一种严重危害女性生命健康的恶性肿瘤，其发病率占全球女性恶性肿瘤第二位，居生殖道恶性肿瘤榜首 [1]。近年来有上升趋势，我国就是宫颈癌的高发地区之一，2015 年新发病例约 9.89 万，约占全部女性恶性肿瘤新发病例数的 5.6%。宫颈癌死亡人数达到 30500 人，占所有女性恶性肿瘤死亡人数的 3.04%，这些数据警示我们宫颈癌严重地威胁着我国女性的健康和生命[2]。现在宫颈癌的防治工作仍面临严峻挑战，尤其对于发展中国家。同样，我国的宫颈癌筛查覆盖率也处于较低水平，Wang 等[3]研究表明，截至 2011 年，我国仅有 20.7% 的女性曾接受过宫颈细胞学检查，在东部地区这一比例为 23.9%，中部地区为 18.3 %，西部地区为 18.9%，城市地区 (29.1 %) 显著高于农村地区 (16.9%)。 2017 年，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会发布了“中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识”[4] ，明确指出，覆盖不足、没有统一的子宫颈癌筛查指南与管理实践是中国宫颈癌筛查面临的主要问题。我们还要找出其他影响宫颈癌发生发展的因素，多方面预防。持续性 HPV 感染是影响宫颈癌和癌前病变发展的重要因素 [5]，而阴道菌群失衡、PH 值变化、清洁度等因素在宫颈病变过程中也发挥至关重要的作用。因此，有必要探讨各种影响因素改变引起的疾病发展机制和结局，寻找临床预警指标，为宫颈癌防治研究提供新思路 [6]。本文将介绍阴道微生物与高危型人乳头瘤病毒感染及宫颈病变之间关系的研究进展。
1阴道微环境
正常人体内的微生物种群主要分布在体表、口腔、呼吸道、胃肠 道和生殖道。不同部位的微生物群落由特定种群组成，并具有自 己的优势菌群。这些微生物群在人体中发挥着重要作用，密切影 响人体的生理、免疫、抗肿瘤、药物效能等各种功能。不同解剖部 位的微生物菌群与宿主和环境构成了一个相互依存、相互依赖的生 态系统。其中阴道微生态为阴道内正常的定植菌群、宫颈阴道解剖 结构、宿主免疫功能及体内外环境之间构成一个重要的微生态系统
[7]。在正常情况下，女性阴道微生态处于平衡状态，当非优势菌群或病原体繁殖时，优势菌群不再为乳酸杆菌，动态平衡被打破，容易被 外来微生物侵袭，引起细菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、念珠菌性阴道 炎、混合感染性阴道炎和其他下生殖道感染性疾病 [8]。有关研究报道指出，女性阴道微生态的动态平衡被打破后导 致的一些生殖道感染性疾病在某种程度上和宫颈上皮内瘤变及宫 颈癌有一定关联。还有一些有关生殖道感染性疾病的研究也表明 阴道微生态的失衡对 HPV 持续感染和宫颈癌病变的发生发展都起到正相关作用。随着分子生物学和流行病学研究的深入，阴道 微环境变化与 HPV 感染的关系及其与宫颈病变的关系已开始引起人们的关注，并已成为研究的热点 [9] 。女性阴道微环境是体内一个重要而复杂的微生态系统，其中 微生物菌群被认为是维持阴道微环境平衡的核心部分 [10]。作为重要的生物屏障，阴道菌群高度有序的在阴道黏膜上皮定植分布 并存在于阴道分泌液中，通过产生过氧化氢、细菌素、防御素和营 养竞争，抵抗外来病原菌侵袭，它还在维持阴道的酸性环境和激活 免疫功能方面发挥重要作用[11]。
2阴道微环境失衡与 HPV 感染
宫颈癌是一种病因学研究的相对明确的肿瘤，我们都知道，宫 颈上皮内瘤变及宫颈癌发展的必要但不充分条件是人乳头瘤病 毒 (human papillom avirus HPV) 的持续感染，使得我们在预防及治疗方面有了明确与积极的目标。HPV 是一组双股 DNA 病毒， 根据 HPV 的类型及其致癌风险，分为高危型和低危型。高危型有HPV16, 18, 31，33, 35, 39, 51，52, 56,58, 59, 68 等，与宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的发生高度相关；低危型 HPV6, 11, 42, 43, 44 等， 常引起外生殖器疣等病变，也可见于宫颈病变 [12]。众所周知，持续性 HPV 感染是宫颈癌发生的重要因素，因此要了解影响 HPV 感染转归的协同危险因素和抑制因素，并采取针对性和有效的干预措施对于降低宫颈癌的发病率至关重要 [13]。一些学者指出，阴道微生物群在 HPV 持续感染和宫颈癌发展中起着关键作用，女性阴道微生态的动态平衡变化在某种程度上和HPV 持续感染及宫颈癌的发生有着很大的关联，阴道微生态平衡的恢复与 HPV 转归呈正相关[14]。可能由于微生物感染造成了生殖道黏膜损伤，会增加 HPV 的侵袭机会，提高生殖道黏膜对 HPV 病毒的敏感性，影响阴道微环境的局部免疫功能，破坏阴道微生态平衡，使得生殖道感染更容易发生，从而形成恶性循环 [15] 。有关阴道生态及局部免疫环境是否影响 HPV 感染后的致病性及其转归，目前结论是倾向于这几个因素间存在相互关联的，但其具体作用机制仍不明确，需进一步证实 [16] [17]。正常女性阴道菌群是以乳酸杆菌为主要优势菌群的动态平衡系统，如果乳酸杆菌的优势地位受到威胁，阴道微环境平衡系统被打破，其他外袭菌容易侵入，就会催患各种生殖道系统感染疾病。 国内学者研究发现，宫颈癌的发生和发展与阴道菌群失调和乳酸杆菌减少有关 [18]。如果 HPV 长时间持续存在于阴道微环境中， 则可能导致乳酸杆菌数量越来越少，而阴道加德纳菌繁殖量增加， 数量增多，导致多种有害代谢产物累积，而且 HPV 等致癌因素会累加于宫颈，各种危险因素叠加，加速了 CIN 和宫颈癌的发生和发展。菌群失调意味着阴道微生态平衡被打破，乳杆菌含量下降， 使唾液酸苷酶（SNA）等黏蛋白降解酶增多，导致生殖道黏膜屏障功能、机体抑菌能力及免疫应答能力下降，不能有效清除 HPV 感染。阴道菌群密集度异常可能是细菌过度生长繁殖或生殖道对体内菌群清除力降低引起，也可导致生殖道感染性疾病，降低机体清除HPV 的能力[19]。Li 等[20] 进行的一项大样本病例对照研究显示， 滴虫感染与 HPV 感染具有相关性，并与 CIN 甚至宫颈癌的发生发展具有一定相关性。而 de Abreu 等 [17] 则认为滴虫不是 HPV 导致宫颈病变的协同因素。阴道微生物可能通过多种分子机制在宿主环境中与相关免疫因子及 HPV 相互作用，从而引发阴道生成局部免疫抑制，慢性炎症的状态，造成 HPV 易感，清除困难，清除后再感染，持续感染，最终发生宫颈病变。但目前相关的研究主要停留在疾病状态下阴道 微生物组成改变的分析，未来的研究方向应该补充分析各种菌群 与 HPV 感染的因果关系及具体分子机制，从而找到与疾病发生发展密切相联系的关键菌群，为治疗提供更好的方向 [21] 。
3阴道微环境失衡和宫颈病变
宫颈上皮内瘤变是宫颈浸润癌的癌前病变，从 HPV 持续感染到发展为癌前病变和癌，它的发生和发展是一个长期的多因素影响、多水平层次发展的过程。虽然人体可以通过自身免疫系统清除 HPV 感染，但仍有许多其他因素会影响该病毒的持续感染，甚至起到推波助澜的作用，加剧疾病演化进程，最终发展为宫颈癌。 多方面的研究表明，阴道微生态平衡的破坏增加了 HPV 感染的机会，并增加了宫颈病变发展为癌症的可能性。HPV 感染率与宫颈上皮内瘤变（CIN）呈正相关，即 CIN 级别越高，检测出 HPV 感染率则越高 [22]。在宫颈癌发展过程中，阴道微生态环境的变化起着重要作用 [23]。健康女性的阴道菌群主要由厚壁菌门组成，主要包括革兰阳性需氧菌和兼性厌氧菌、革兰阴性需氧菌、兼性厌氧菌、专性厌氧菌和支原体及念珠菌 [24] 。其中乳酸杆菌属占绝对优势 [25-26]， 还有其他丰度较低的加德纳菌属、普雷沃菌属及奇异菌属等 [27]。有研究证实生殖道病原菌感染是癌前病变发生的协同刺激因子 之一，可能是由于感染生殖道病原菌，相应提高了宫颈对高危型HPV 感染的敏感性 [28]。在正常条件下，维持女性阴道微环境中微生物之间的生态平衡构成了抵抗病原体的第一道防线。乳酸 杆菌、雌激素和阴道 pH 是维持阴道生态平衡的关键。阴道微生物中具有优势地位的乳酸杆菌不但能维持阴道微生态的平衡，其产生的抗微生物因子还能够阻止致病微生物的生长，增强阴道局部抗感染和抗肿瘤能力 [29]。但也有研究乳酸杆菌数量与不同宫颈病变之间关系的实验结果显示乳酸杆菌属对宫颈上皮内瘤变 的进展或消退的影响较小 [30] 。有学者研究发现加德纳菌属能激活炎症反应，细胞溶解素被释放，使阴道上皮细胞死亡而导致乳酸杆菌的减少，阴道微环境对 HR-HPV 的感染风险增加 , 导致宫颈病变风险增加 [31]。
4总结与展望
总之，宫颈上皮内瘤变最终进展为宫颈癌是一个漫长的过程， 在此过程中可能存在多种干预因素，及时发现与治疗可能会对疾病的发生发展产生极大的逆转。在发达国家，基于细胞学的宫颈癌筛查和宫颈癌疫苗接种预防的组合使宫颈上皮内瘤变在发展为浸润癌之前能及时有效地被检测和治疗。相比之下，发展中国家由于各项因素，宫颈癌普遍缺乏筛查和预防，从而使降低疾病早 期发现率及死亡率面临极大的挑战 [32]。2016 年 7 月葛兰史素克HPV 二价疫苗希瑞适、2017 年 7 月默沙东 HPV 四价疫苗佳达修陆续在国内获批上市，2018 年九价 HPV 疫苗内地首针于博鳌上市。国内很多地方已陆续开始得到审批，标志着中国宫颈癌防治工作开始了新纪元。而宫颈疾病的防治对我们妇产科临床工作者来说仍是任重道远，在充分认知到阴道微生物与高危型人乳头瘤病毒感染及宫颈病变有着密切相关性后，我们应该积极重视治疗阴道相关感染性疾病，调节正常阴道微环境，及早遏制宫颈病变的 进一步发展。并高度重视宣传和推广定期宫颈癌筛查的重要性， 以及预防性宫颈癌疫苗的科学使用。
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