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摘要：目的采用多中心、随机平行对照试验，评估妇宁阴道膨胀栓治疗宫颈HPV持续感染的有效性与安全性。方法入选3个中心360例经检测被确诊为子宫颈HPV持续感染患者，随机分为三组；妇宁组120例给予妇宁膨胀栓1粒/d+阴道泡腾胶囊安慰剂1粒/d；干扰素组120例给予重组人干扰素a-2b阴道泡腾胶囊1粒/d+膨胀栓安慰剂1粒/d；联合组给予重组人干扰素a-2b阴道泡腾胶囊1粒/d+妇宁膨胀栓1粒/d，连续治疗三个月。评估HR-HPV转阴、腰腹坠痛消失情况、不良反应。结果妇宁组转阴率61.6%，干扰素组58.3%，联合组率82.5%。妇宁组与干扰素无差异（P>0.05），联合组与干扰素组比较有统计学差异（P<0.05）。治疗3月后妇宁组病毒载量294.7±75.6，干扰素组280.5±86.7，联合组240.8±84.5，妇宁组与干扰素无差异（P>0.05），联合组与干扰素组比较有统计学差异（P<0.05）。妇宁组腰腹坠痛消失率95.6%，干扰素组47.7%，联合组95.2%。妇宁组、联合组与干扰素组比较有统计学差异（P<0.05）。三组治疗过程，两组并未发现与用药相关的明显不良事件。结论妇宁膨胀栓单独应用转阴率与干扰素相似，联合治疗转阴率更高。另外妇宁栓对改善患者腰腹坠痛有良好的疗效。
关键词：妇宁；干扰素；膨胀栓；人类乳头瘤感染
本文引用格式：刘晓霞,胡李涛，朱少萍,等.妇宁阴道膨胀栓治疗宫颈HR-HPV持续感染的多中心、随机、安慰剂、平行对照临床III期试验[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(99):227-228.
0引言
宫颈癌是目前最常见的女性生殖道恶性肿瘤之一，目前全年每年新发患者超过50万，新发患者占女性肿瘤第2，流调显示宫颈癌患者HR-HPV阳性率高达75.4%，HPV是一类有高度宿主特异性噬上皮细胞的病毒，尤其是高危型HPV持续感染，对宫颈上皮细胞的侵袭[1]。临床上，大多数女性在感染HPV后，激发机体免疫功能被自动清除，但约10-15%的妇女无法清除，导致HR-HPV持续感染，而进一步发展为CIN1、CIN2、3，最终进展为子宫颈浸润癌[2]。因此HR-HPV是宫颈癌发生、发展的关键因素，目前用于清除HPV相对缺乏，除了干扰素，目前还没有其他药物得到临床试验验证。妇宁栓主要成份为莪术油、苦参碱，部分小样本临床研究显示莪术油、苦参碱具有抑制HPV感染的作用，但缺乏大样本规范的临床研究，本研究基于此评价妇宁阴道膨胀栓治疗宫颈HR-HPV持续感染的有效性与安全。
1对象和方法
1.1病例来源
本研究采用多中心临床试验方法，病例来源上海交通大学附属仁济医院、上海交通大学附属瑞金医院、复旦大学附属中山医院门诊、住院部及体检中心，愿参加本次研究、签署知情同意书的宫颈HR-HPV感染患者360例。
1.2研究对象
纳入标准[3]：（1）参照《妇产科学》第８版，HC-ⅡHPV(第二代分子杂交捕获技术)：结果≥1.0pg/mL为阳性；（2）非妊娠期、非哺乳期，年龄在25~64岁之间，且有性生活的女性；（3）签署知情同意书；（4）近期未参加临床试验，也未接受抗病毒药物治疗；（5）近期无生育要求，宫内无节育器；（6）TCT检测，无CIN2及3级。排除标准：（1）年龄<25岁或>65；（2）孕产妇、哺乳期妇女；（3）有严重心血管、肿瘤、血液等消耗性疾病，生存周期可能低于12个月；（4）精神疾病患者；（5）TCT显示HSIL、癌变，阴道镜、病理组织活检示宫颈病变程为CINⅡ、CINⅢ及宫颈癌患者；（6）盆腔炎、卵巢囊肿等。剔除标准：未按照疗程给药；严重的不良反应者；失访者。
1.3研究方法[4]
1.3.1标本采集及检测
取材：检查前3天内无性生活，阴道给药及阴道侵袭性操作，于月经干净3天检查；HC-ⅡHPV检测：膀胱截石位，窥阴器充分暴露宫颈，棉签擦净宫颈表面分泌物，专用宫颈采样器刷取患者宫颈移行带细胞，4℃下进行冷藏，进行检测，可检测13种高危型HPV。TCT检测：宫颈刷深入宫颈，采集移行带的宫颈脱落细胞，进行分析。
1.3.2治疗方法
妇宁组：诊断后给予妇宁阴道膨胀栓1次/日，利用给药器直接送至宫颈口，隔日给药，第二日给予阴道泡腾胶囊安慰剂，阴道弯窿近宫颈口处置药1日/次，两药均为隔日应用。干扰素组：诊断后给与阴道膨胀栓安慰剂，第二日给予重组人干扰素a-2b阴道泡腾胶囊，两药均1次/日，隔日应用。联合组：诊断后给予妇宁阴道膨胀栓，第二日给予重组人干扰素a-2b阴道泡腾胶囊，两药均1次/日，隔日应用。三组均连续用药三个月。两组用药期间严格避孕，不得从事高危性生活。试验期间禁用其他抗菌素药物、抗病毒药物及其他阴道用药物或疫苗。
1.3.3观察指标
HR-HPV转阴人数；HR-HPV病毒载量平均值；腰腹坠痛消失情况。
1.4数据处理
用SPSS 17.0软件统计计量、计数资料。计量资料采用Mean±SD表示。符合正态分布使用t检验，各组之间采用独立样本t检验，非正态则使用非参数检验。计数资料比较采用卡方检验，等级资料采用秩和检验，P<0.05为检验标准。
2研究结果
2.1临床基线
三组平均年龄、性生活年龄、怀孕次数、合并CINI，合并宫颈炎等临床基线指标，无明显统计学差异，三组比较具有统计学差异（P>0.05）。
2.2HR-HPV转阴
妇宁组转阴率61.6%，干扰素组转阴率58.3%，联合组转阴率82.5%。妇宁组与干扰素组比较不具有统计学差异（P>0.05）,联合组与干扰素组比较具有统计学差异（P<0.05）。
2.3HR-HPV病毒平均载量比较
三组治疗前病毒平均载量无明显差异，三组相比治疗前相比显著下降，治疗3个月后相比治疗前具有显著的统计学差异（P<0.01）。治疗2月后，联合组与干扰素组比较有统计学差异（P<0.05），治疗3月后联合组相比干扰素组比较具有显著的统计学差异（P<0.01）。干扰素组与妇宁组比较无明显差异（P>0.05）。
2.4腰腹坠痛消失人数
妇宁组腰腹坠痛消失率95.6%，干扰素组47.7%，联合组95.2%。妇宁组、联合组与干扰素组比较具有统计学差异（P<0.05）。
2.5不良反应
三组治疗过程，两组并未发现与用药相关的明显不良事件。
3讨论
HPV属于乳头瘤病毒科，是一类没有包膜的小DNA病毒，基因组为环状双链DNA，对人类皮肤和黏膜上皮细胞均有特定的亲嗜性。目前HPV有200余种类型，包括皮肤型HPV、粘膜性HPV，其中皮肤感染的HPV导致皮肤扁平疣、尖锐湿疣；黏膜型HPV，尤其是高危型HPV，可能突破粘膜上皮细胞导致疾病，如宫颈疾病[5]。目前HR-HPV包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59。其机制可能与HR-HPVDNA与宿主基因的整合是导致宫颈细胞永生化[6]。在大多数先进国家，宫颈癌发病率和死亡率发生了显著地下落，而遗憾的是，较多贫穷或发展中国家发病率、死亡率居高不下。因此如何控制、清除HPV持续感染是预防宫颈癌的关键环节之一[6]。目前清除HPV的药物种类非常有限，已经获得大量循证医学证实的药物仅为干扰素1个，但目前干扰素依然存在转阴率低，且不能减轻患者的腰腹部疼痛。因此如何增加转阴率，同时还能缓解患者的腰腹部疼痛的药物可能更符合临床的需求。妇宁主要成份包括莪术油、苦参碱、黄柏、冰片，现代药理学实验证明，莪术油可抑制HPVE6/E7基因片段表达，抑制HPV病毒DNA复制，同时结合病毒衣壳蛋白L1性质，阻止病毒的吸附与穿入，杀灭HPV病毒；苦参碱类似于嘌呤结构，进入细胞后干扰感染HPV病毒的细胞周期，促进感染细胞凋亡。莪术油、苦参碱可能抑制宫颈癌病变细胞侵袭、迁移、上皮间质转化，从而逆转CIN的进展[7-9]。此外莪术油、苦参碱在临床应用中已被证实可抑制组织的炎症反应，缓解腰腹坠痛症状。另外膨胀栓是创新剂型，其具有双重优势[10]：（1）直达宫颈，并完全覆盖宫颈病变部位；（2）不发生漏液，药液被持续限制于病变处，且膨胀棉条具有缓释功能，作用持久达6-8h。本临床研究提示：妇宁单独应用转阴率61.6%，干扰素为58.3%，联合治疗为82.5%，说明妇宁联合干扰素可显著提高HPV转阴率。另外研究显示妇宁、干扰素及联合治疗均能显著降低病毒载量，其中联合治疗病毒载量下降更为明显且显著低于干扰素。治疗过程中发现妇宁栓能显著消除腰腹坠痛，消失率达95.6%，说明妇宁栓的镇痛作用可能是独立于抗HPV之外所产生的。因此通过本次III期临床研究提示，妇宁+干扰素联合治疗方案是子宫颈HR-HPV持续感染的有效、安全的治疗方案。
参考文献
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[10]李红,刘琳琳,李学民,等.甲硝维参膨胀栓与奥硝唑栓治疗滴虫性阴道炎的多中心、随机、平行、开放性Ⅲ期临床研究[J].中国医学工程,2019,27(05):48-51.
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