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摘要：原发性肝癌，主要指肝细胞癌，目前仍然是一种难以治疗的恶性肿瘤之一。肝癌的发病率在地理上有所不同，与病毒性肝炎的地理流行程度相似，而我国是病毒性肝炎高发地区，故肝癌发病人数也在逐年增加。虽然在过去的几十年中肝癌的治疗已经取得了进展，但肝癌仍然是最难治疗的癌症之一。肝癌的治疗现在是多学科的，根据肿瘤分期与潜在肝病程度的复杂相互作用以及患者的整体总体健康状况，一般根据个体化选择多模式治疗方案。现就原发性肝癌的治疗研究进展做简要综述。
关键词：原发性肝癌；肝细胞癌；肝癌；肝恶性肿瘤；肝动脉化疗栓塞（TACE）；手术；放射；射频
本文引用格式：王小霞,其其格.原发性肝癌治疗的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):52-53.
Research Progress in the Treatment of Primary Liver Cancer
WANG Xiao-xia1,QI Qi-ge2*
(1.Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia Autonomous Region;2.Department of infection,Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot Inner Mongolia Autonomous Region)
ABSTRACT:Primary hepatic carcinoma,mainly hepatocellular carcinoma,is still one of the most difficult malignant tumors to treat.The incidence of liver cancer is geographically different,similar to the geographical prevalence of viral hepatitis,and China is a high incidence of viral hepatitis,so the number of liver cancer cases is also increasing year by year.Although the treatment of liver cancer has progressed in the past few decades,liver cancer remains one of the most difficult cancers to treat.The treatment of liver cancer is now multidisciplinary.Based on the complex interaction between tumor stage and potential liver disease and the overall health of the patient,multimodal treatment options are generally selected according to individualization.A brief review of the progress in the treatment of primary liver cancer is now available.
KEY WORDS:Primary hepatic carcinoma;Hepatocellular carcinoma;Liver cancer;Hepatic malignancy;Transcatheter arterial chemoembolization(TACE);Surgery;Radiation
引言
肝细胞癌（HCC）和肝内胆管细胞癌（ICC）是最常发生的原发性肝癌(Primary hepatic carcinoma,PHC)类型，并且是全世界最常见的肿瘤之一。据估计，到2018年末，肝癌每年新增病患约84.1万，死亡人数达78.2万，这将会对人类的生命与健康造成极大威胁[1]。我国肝癌发生的最常见的风险因素是慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、黄曲霉素感染、酒精及免疫性肝炎等。综合以上引起肝脏疾病的各种病因，80%-90%的原发性肝癌患者是由肝硬化发展而来。据统计每年将会有3%至5%肝硬化病人进展为肝癌[2]。在临床实践中，肝癌的治疗类型在很大程度上取决于肿瘤的发展程度。因此，肿瘤分期是选择手术和非手术治疗干预的重要基础，并且对治疗结果具有显着影响。近年随着医疗卫生技术的发展，PHC的治疗形成了多种方法联合的多模式疗法[3]。现就近些年来有关肝恶性肿瘤的治疗做如下综述。
1手术治疗
1.1肝切除术
手术切除是肝功能保留患者的孤立性HCC的主要治疗方法。肝切除术的标准一般是只有一个肿瘤，且直径小于5cm，或者有2至3个肿瘤且肿瘤最大直径不超过5cm，且无远处转移，首先考虑肝切除术[4,5]。术前要先评估心、肝、肺等脏器功能，从而进一步提高手术切除成功率。目前我国肝脏切除术运用较多的为腹腔镜肝癌切除术，与传统的开腹切除术相比，具有创伤小、术中出血量小等特点[6]。腹腔镜肝切除术已经是原发性肝癌常规的治疗方法。在肝癌早期，腹腔镜下肝切除术在短期疗效上可能优于开腹手术[7]。
1.2肝移植
肝移植术是肝癌的一种根治性治疗方法，其优点是可纠正潜在肝硬化、降低术后肝功能衰竭风险，并且一般被认为是患有中度至重度肝硬化的早期HCC患者的首选治疗方法。肝移植的优点包括大范围肿瘤切除、肝内转移的消除、潜在的肝硬化的治愈以及整个肝脏的准确病理分期和组织学检查。考虑到提供肝源者年龄、肝源本身的脂肪变性、缺血再灌注损伤及门静脉过度灌注可影响移植肝的术后再生，故需根据这些因素精准选择肝移植供者，从而提高移植成功率[8]。目前，肝移植面对最大的难题就是肝源不足，患者与供体肝源无法配型，大多数患者在等待合适肝源的过程中，病情逐渐进展，最终错失了移植机会。
2非手术治疗
2.1局部治疗
2.1.1TACE
正常肝脏是由门静脉和肝动脉双重血液供应，而在发展为在肝癌的情况下，绝大多数肝肿瘤血供来自肝动脉。经导管动脉化疗栓塞（TACE）是利用特征性肝癌动脉血供和诱导肿瘤坏死，通过选择性插入肿瘤喂养肝动脉和输注血管闭塞颗粒化疗。据随机对照试验和Meta分析认为，TACE可以有效提高肝癌患者的2年生存率，是标准的非手术治疗方案[9]。相较于对症支持治疗的肝癌患者，TACE可以很大程度提高患者的生存率。Kong等[10]表明TACE在大多数情况下可明显提高中晚期肝恶性肿瘤患者的生存期，尤其对于分级BCLC-C级和Child-Pugh-B级的患者。TACE还可用于其他临床情况，如桥接肝移植、手术切除后疾病仍有进展的住院患者。
2.1.2射频消融(RFA)
RFA是通过凝固性坏死诱导HCC的热破坏，导致瘤体局部坏死。RAF是肝癌微创治疗主要方法之一，主要适用于失去手术治疗机会的患者和晚期肝癌并发生远处转移的患者。Minami等[11]认为在尽量保证患者安全的情况下扩大消融范围治疗，RFA可以降低肝肿瘤的复发率。据WakiK等在对小肝癌的研究结果表明[12]，接受RFA治疗的患者局部3年内复发率仅为4.8%，3和5年无病生存率分别为34.0%和24.0%。
2.1.3微波消融(MWA)
MWA中国是一种常用的热消融术，其优点是烧蚀效率高，避免了与射频消融治疗有关的“散热效应”。对于像肝癌这样血液供应丰富的肿瘤，可以通过热消融阻断肿瘤的主要血供从而来提高治疗效果，这是一种新型治疗肝癌方法[13]。Tombesi等[14]认为微波消融对于直径小于2cm的肿瘤治疗效果可以等同于手术切除。Ierardi等[15]认为对于直径>3cm或者靠近血管的转移性病灶，RFA应用受到限制，MWA是个较好的选择。
2.1.4经皮无水乙醇注射(PEI)
PEI是在超声引导下插入的穿刺针将95%高浓度的乙醇渗入肿瘤组织，使肿瘤细胞脱水，导致肿瘤和周围组织的蛋白质降解和凝固性坏死。该方法简易、方便、成本低，是治疗小肝癌的有效方法。该法对于直径小于3cm的HCC肿瘤的疗效明显优于直径大于5cm的HCC肿瘤，适用于肝门区、胆囊和胃肠组织附近的癌块，而热消融(射频消融和微波消融)则可能损伤到这些部位[13]。据报道，在肿瘤直径<3cm的肝癌患者中，使用该法治疗完全缓解率达70%-80%，5年生存率达40%-60%[16]。
2.1.5放射治疗
放射疗法包括外照射和内照射，是近年来肝癌联合治疗中的一种重要手段，但由于传统的放疗会损伤大量正常的肝细胞，使肝脏疾病的发生率明显升高，所以过去其应用有很大的限制。一些最近开发的立体定向放射治疗技术（包括伽玛刀，X刀，三维适形放射治疗（3DCRT）和强度调制放射治疗）可以改善照射能力并最小化对正常肝组织的X射线损伤。
2.1.5.1外照射
随着现代放射治疗技术的发展，目前已发展了新型的肝脏定向放射疗法，如3DCRT、IMRT和SBRT，这些新型疗法已发展成为了一种有前景和有效的方法。对于较大或转移性肿瘤的姑息治疗，放疗可以帮助缓解疼痛等主要症状。据报道，新型的肝脏定向放射治疗已经取得了很大成就，1年总生存率可达48%~100%，局部控制率约为64%~100%[17]。
2.1.5.2内照射
内照射是指将放射性粒子直接植入肝脏肿瘤的一种近距离放射治疗，在核医学领域的不断发展的前提下，内照射已成为了肝癌局部治疗的一种有效手段。目前发现已用于治疗的放射性粒子有碘-131单克隆抗体、钇-90微球、碘-125粒子[18]。吴林霖等人[19]对72例肝癌并门静脉癌栓患者通过介入方式植入放射性粒子，结果表明通过该法可改善患者的生存率。
2.2全身药物治疗
2.2.1系统化疗
HCC是一种对化疗不太敏感的肿瘤，故药物治疗方面，大多数化疗药物对于肝癌治疗效果欠佳。目前，可供用于HCC化疗的药物主要包括顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、阿霉素等。目前被批准用于晚期肝癌治疗的系统化疗方案主要是含奥沙利铂的FOLFOX4方案，该方案已被Ⅲ期临床研究（EACH研究）[20]证实，针对中国病人群，其总生存期、无进展生存期、客观缓解率等较单药阿霉素均有明显优势。
2.2.2生物靶向治疗
近年来，由于肝细胞癌分子生物学机制的不断深入研究，靶向疗法逐渐成为HCC治疗领域的新方向和热点之一。索拉非尼是目前对HCC治疗有效的一种靶向药物，其是一种抑制Raf1和其他酪氨酸激酶活性的多重激酶抑制剂。据一项调查显示，索拉非尼组中位生存时间和中位疾病进展时间明显比安慰剂组(6.4个月比4.2个月；2.8个月比1.4个月)高[21]。
2.3免疫治疗
近年来，原发性肝癌的免疫治疗取得了巨大进展。干扰素是治疗病毒性肝炎的基石，但其在晚期肝细胞癌治疗中的应用仍存在争议。目前HCC的免疫治疗主要有免疫调节剂、免疫检查点抑制剂[22]。程序性细胞死亡蛋白1单抗目前已被CSCO指南推荐可以作为晚期肝癌二线治疗方案之一，其有效性已被针对晚期肝癌病人的CheckMate-040、KEYNOTE-224研究[23-24]所证实。
3小结
肝癌在我国的发病率、死亡率都极高，当然其治疗方法也多种多样。HCC的治疗是一种多学科和多模式治疗方法，在临床治疗中，需要我们医生根据病人的肿瘤大小、分期、进展情况、一般情况、患者家庭经济情况等综合因素，合理选择可用的治疗方案,制定适合患者的最佳治疗方案。
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