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摘要：近年来关于炎症反应在肿瘤发生、发展及远处转移过程中的作用受到越来越多的临床工作者的关注，并取得了很多成果。其中中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）是最受临床工作者关注的生物学指标，多数文章证实NLR、PLR与肿瘤的临床病理特征有关，是预测肿瘤患者预后的重要生物学指标，本文就NLR、PLR在肿瘤发生发展过程作用以及在膀胱恶性肿瘤中的最新进研究展进行综述。
关键词：炎症；膀胱肿瘤；NLR；PLR
本文引用格式：李新宁，陈国俊.术前中性粒细胞淋巴细胞比值与血小板淋巴细比值对膀胱肿瘤的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(98):156-157.
0引言
由肿瘤引发的全身炎症反应在外周血中主要表现为炎症细胞数量的改变（中性粒细胞增多，淋巴细胞减少、血小板增多），从而形成了一个肿瘤炎症状态，可促进肿瘤的发生、发展及远处转移，影响肿瘤对治疗的敏感程度。多项研究已证实，中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR）及血小板与淋巴细胞比值(PLR)的升高与肿瘤患者的预后独立相关[1]。因此将术前NLR及PLR做预测膀胱癌患者预后的参考指标有着极其重要的意义。本文就NLR、PLR在肿瘤中的作用和近年来在膀胱肿瘤的最新研究进展进行综述。
1NLR、PLR在肿瘤中的作用
1.1中性粒细胞与肿瘤
非特异性炎症反应和免疫反应形成合适肿瘤生长的微环境，肿瘤微环境通过相关的细胞因子聚集大量中性粒细胞到肿瘤局部，成为肿瘤相关中性粒细胞。根据功能不同可分为N1型及N2性，在肿瘤发生、发展及远处转移过程中起主要作用的是N2型中性粒细胞，通过释放细胞因子、化学因子等影响肿瘤发生、发展及远处转移，如：中性粒细胞释放的弹性蛋白酶促进肿瘤增殖和转移，中性粒细胞分泌基质金属蛋白酶促进肿瘤血管的生成等。淋巴细胞(T、B细胞)是机体最重要的免疫细胞，主要功能是抑制肿瘤的生长、促进肿瘤细胞的凋亡，而中性粒细胞的升高抑制活化T细胞、淋巴细胞及自然杀伤细胞等免疫细胞抑制免疫系统，从而降低机体的免疫能力；此外，病理化的中性粒细胞，具有通过调节原发部位的肿瘤细胞来抑制对癌症的免疫应答和促进肿瘤进展的能力，再次重塑肿瘤微环境，进而对肿瘤的发生、发展及远处转移起重要作用。
1.2淋巴细胞与肿瘤
淋巴细胞在肿瘤的免疫过程中起着重要作用，具有免疫功能的淋巴细胞主要分为T、B细胞、自然杀伤细胞等，均对消除肿瘤细胞、控制肿瘤生长有作用。淋巴细胞对肿瘤细胞的免疫反应根据主要功能细胞不同分为B淋巴细胞介导的体液免疫和T淋巴细胞介导的细胞免疫。B淋巴细胞介导的体液免疫的主要是B细胞表面免疫球蛋白与肿瘤抗原结合，处理和递呈肿瘤抗原，从而诱导T细胞对肿瘤的应答。肿瘤的免疫过程中以T淋巴细胞为主，T淋巴细胞的通过调节蛋白质抗原引起所有免疫应答，同时清除细胞表面抗原或细胞内微生物的效应作用，具有细胞免疫和免疫调节双重功能。进一步分为辅助性T淋巴细胞（Th，CD4+/CD3+）和细胞毒性T淋巴细胞（Ts，CD8+/CD3+），TH调节其他T淋巴细胞的免疫反应，并且通过辅助B细胞分泌抗体参与体液免疫;TS是一种细胞毒反应细胞可直接杀伤肿瘤细胞。在细胞免疫调节中，通过CD4+和CD8+细胞之间的百分比来表达Th和Ts细胞之间的平衡，其值下降表示免疫状态受抑制。淋巴细胞减少和功能缺陷提示机体的免疫系统功能下降。通过检测外周血淋巴细胞水平，可直接反映机体的免疫水平及肿瘤发生、发展情况，因此淋巴细胞作为预测肿瘤患者预后的参考指标是必不可少的。
1.3血小板与肿瘤
血小板不仅参与机体的凝血功能，还与肿瘤发生、发展及远处转移存在密不可分的关系。肿瘤细胞可通过产生凝血酶、组织蛋白酶BMMP-2和MMP-14激活血小板[3]，诱使血小板产生二磷酸腺苷(ADP)、MMP-2和血栓素A2(TXA2)等。同时通过介导黏附和聚集的血小板GPIb-IX-V和GPⅡb/Ⅲ等来完成血小板和肿瘤细胞之间的相互作用。血小板通过以下几个方面参与肿瘤细胞生长、转移和血管形成，维持肿瘤血管完整性。（1）血小板激活后释放血管内皮生长因子(VEGF)等引起内皮细胞生长、生存和增殖，促进肿瘤血管新生和肿瘤细胞生存[4]，释放一磷酸鞘氨醇(S1P)和溶血磷脂酸(LPA)等其他因子分别防止血管渗漏和维持内皮细胞完整性[5]；（2）血小板可释放转化生长因子-β1(TGF-β1)，促进肿瘤细胞上皮-间充质细胞转化；释放包含细胞质蛋白和因子受体的微粒增加肿瘤细胞基质金属蛋白酶(MMP)的表达，促进肿瘤细胞黏附于内皮细胞；存储粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和TGF-β1等肿瘤起源的蛋白，促进肿瘤细胞生长和生存,进而增加细胞活力、侵袭和播散能力[6-8]；（3）肿瘤细胞表面的血小板与纤维蛋白原复合物及血小板分泌抑制NK细胞毒作用和干扰素-γ(IFN-γ)的TGF-β1,使肿瘤细胞逃避宿主免疫系统,从而保护肿瘤细胞不易被识别,利于肿瘤细胞扩散[9-10]。总的来说，肿瘤细胞诱导的血小板活化和血小板诱导的肿瘤生长形成恶性扩增循环，对肿瘤的发生、发展及远处转移起重要作用。
中性粒细胞、淋巴细胞及血小板虽然因个体差异而不同；但NLR及PLR值相对稳定，多项研究证实[11-12]对肿瘤患者等预后有较高的预测价值，NLR及PLR比值增大易发生肿瘤浸润、转移、生存期缩短等，说明中性粒细胞、血小板增加、淋巴细胞减少对肿瘤免疫能力减弱，患者预后较差。
2NLR、PLR在膀胱肿瘤中的研究进展
2.1非肌层浸润性膀胱肿瘤
膀胱癌是危害人类生命和健康的常见泌尿系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率在泌尿系统肿瘤中位于第一位，在全身恶性肿瘤中位居第七位，且发病率呈逐年上升的趋势。临床90%以上膀胱癌为尿路上皮癌。膀胱肿瘤患者约75%为非肌层浸润性膀胱癌。手术治疗是治疗膀胱癌第一首选的治疗方案，但膀胱癌患者术后复发几率高，非浸润性膀胱肿瘤患者约70％存在复发的可能，而且约30％的NMIBC患者可能会进展为肌层浸润性膀胱癌[13]。研究表明NLR、PLR和膀胱肿瘤肿瘤病理特征相关，可作为膀胱癌患者预后的预测因素。高翔在对247例非浸润性膀胱肿瘤患者研究中发现NLR≥2.6、PLR≥126以及肿瘤分期、肿瘤分化程度、肿瘤大小是影响NMIBC患者术后RFS的危险因素，多因素分析PLR≥126及肿瘤分化程度是NMIBC患者RFS的独立危险因素。而王巨昆在研究NLR对非浸润性膀胱肿瘤患者预后关系的文章中发现NLR是对于患者OS和CSS的独立预测指标，最佳预测值为2.32[15]。此外，史堡垒在对297例非浸润性膀胱肿瘤患者的回顾性研究中通过单因素及多因素分析发现，术前NLR≥1.51是膀胱肿瘤患者复发的风险因素，NLR≥1.57是肿瘤进展的风险因素。综上所述，术前NLR和PLR可以作为预测NMIBC患者预后的有效标志物，值得引起临床工作者的重视。
2.2肌层浸润性膀胱肿瘤
膀胱肿瘤作为泌尿系肿瘤最常见的恶性肿瘤，约25%的膀胱肿瘤患者为肌层浸润性膀胱肿瘤，其恶性程度高，预后差。肌层浸润性膀胱癌患者首选手术治疗方式为膀胱癌根治术(RC)，但术后仍有较高的复发率。因此寻找预测肌层浸润性膀胱肿瘤预后的有效指标极为重要。VIERS等人[16]通过大样本回顾性分析证实，术前高NLR(≥2.7)与行RC患者的病理分级、淋巴结转移和肿瘤特异性死亡率呈正相关，是膀胱癌根治术后复发和肿瘤相关死亡的独立危险因素。此外，白云金等人[17]在对236例RC患者回顾分析证实，NLR≥３的MIBC患者5年生存率显著高于NLR＜3的患者。NLR是影响MIBC预后的独立危险因素，与VIERS等研究结论一致。但关于PLR与肌层浸润性膀胱肿瘤预后关系的研究较少，需统计临床数据进一步研究。
3总结
综上所述，NLR、PLR作为全身炎症反应的重要生物学标志物，作为独立危险因素判断肿瘤发生、发展及预后评估中有着极为重要的价值意义。目前多数关于NLR、PLR与肿瘤预后的相关研究中，NLR的预测值基本维持在2.6左右，PLR的预测值基本在126左右，其中的差别主要因素与回顾性研究样本数量有关，但文章结论都证实NLR、PLR与肿瘤患者的预后有着密切的联系（高NLR、PLR患者预后较差）。因此，将术前NLＲ、PLR值用于评估膀胱肿瘤患者的预后，对协助外科医生针对膀胱肿瘤患者采取个体化治疗、评估复发风险有着极其重要的意义，值得临床医生大力推广。
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