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摘要：卵巢癌（OC）是女性中第七大常见癌症，也是癌症死亡的第八大常见原因，是最致命的妇科恶性肿瘤之一，因其没有相对明显的早期临床症状以及缺乏有效的诊断指标，所以死亡率很高。其中最常见的肿瘤类型为上皮性卵巢癌（EOC），其五年生存率较低，和时间诊断早晚有很大关系。患者在疾病早期预后较良好，但常伴复发。晚期患者生存率很低，主要归因于诊断时已经出现远处转移。因现有的卵巢癌分子标志物的特异性以及敏感性有限，将其联合应用可以提高该病的早期诊断率。随着肿瘤分子生物学、基因芯片以及基因测序等新兴技术的发展，我们逐渐可以找到合适且准确的卵巢癌分子标志物，然后以此为基础来进行卵巢癌的靶向治疗，从而为临床预防及预后提供一个参考，最终实现个体化高效率的治疗，降低其死亡率，攻克这个恶性肿瘤。
关键词：卵巢癌；分类；标志物；靶向治疗
本文引用格式：郭俊英,廖沁园.卵巢癌的分子标志物及靶向治疗研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(96):88-89.
1卵巢癌分子标志物
1.1癌抗原125（cancer antigen，CA125）
CA125是拴系人粘液（MUC）家族的大型高度糖基化的跨膜蛋白的成员。经多数研究已经证实血清CA125的水平与卵巢癌的分期以及预后呈正相关[1]。高于35U/mL的CA125水平被认为是异常的并且与90%的卵巢癌相关，也与预后有着很大相关度[2]。CA125现已成为发现最早、应用最广泛、相对比较成熟的卵巢癌标志物。而后的研究表明，虽然CA125往往在晚期疾病中升高，但在早期卵巢癌中处于正常的水平[3]。而且其不稳定因素太强，会受到月经、妊娠以及其他因素的影响，其分泌也是非特异性的，常与好几种恶性肿瘤相关，所以其作为卵巢癌标志物的准确度和灵敏度还是有待考验。
1.2人附睾上皮分泌蛋白4（human epididymis，HE4）
人类附睾上皮分泌蛋白4（HE4）是一种小糖蛋白和蛋白酶抑制剂，最初在附睾上皮细胞中被鉴定，由于其分子量小，容易分泌到血液中，已被确定为卵巢癌标志物[4]。有学者研究显示，在一些卵巢癌病例中，HE4的升高往往会早于CA125，甚至早5-8个月，这就体现了其作为卵巢癌早期指标的重要性[5]。Plotti F等人通过统计学分析，评估了CA125和HE4检测卵巢癌的敏感性与特异性。CA125检测复发卵巢癌的敏感性和特异性分别为35%和59%。HE4的敏感性和特异性分别为73%和100%。其联合使用其整体效果更佳[6]。HE4适用于卵巢癌的早期筛查，其预后作用可帮助临床医生制定个性化后续治疗方案，从而有助于更好治疗[7]。
1.3癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）
癌胚抗原（CEA）是一种癌胚糖蛋白，一般来说在各种恶性肿瘤中过表达。它是消化道癌症应用最广泛的肿瘤标记物之一[8]。研究表明，CEA在卵巢癌中也呈现出高表达，可以作为其潜在标志物。粘液性卵巢癌（MOC）是上皮性卵巢癌（EOC）的不同组织学亚型中相对罕见的实体，约占EOC病例的2%-3%[9]。一些学者对原发性卵巢粘液癌和转移性结直肠癌进行了比较研究，发现卵巢粘液癌的67-85%为CEA阳性[10]。由于CEA的敏感性和特异性分别为38.78%和88.5%，因此与其他标志物联合检测可以有更佳效果[11]。先前已有人提出CA125/CEA比值（CCR）可能区分卵巢和其他盆腔肿块，其中比值>25最可能是卵巢肿瘤，比值<25最可能是其他盆腔肿块[12]。根据Ji Hui Choi等人的研究证实CCR值<90.7表现出高特异性，可能为卵巢粘液癌提供优越的标记，特别是对于晚期（II-V）疾病[10]。
1.4共刺激分子B7同源体4（B7 homologous body 4，B7-H4）
共刺激分子B7同源体4（B7-H4）是一组细胞膜结合蛋白，与受体结合发生抗原抗体免疫应答[13]。其被认为是通过抑制T细胞和NK细胞的活化来介导“免疫逃逸”，经常在各种肿瘤细胞内过表达，其中就包括卵巢癌细胞[14]。Liang L等学者研究表明，91%的高级别卵巢浆液性癌和69%的低级别卵巢浆液性癌表达B7-H4且差异具有统计学意义。更有意义的是高级别浆液性癌中B7-H4蛋白的表达与其组织学类型、临床分期、肿瘤大小和肿瘤转移密切相关（均P<0.05）[13,15]。但是B7-H4在浆液性、子宫内膜样和透明细胞卵巢癌中的一致过表达，在粘液性卵巢癌中呈现出低表达或者不表达[15]。据临床经验，B7-H4联合CA125使用时，检测疾病的特异性和敏感性都显著增加，预示着联合使用肿瘤标志物的必要性[16]。
1.5其他标志物
间皮素（MSLN）是一种细胞表面糖蛋白，在包括卵巢和间皮瘤在内的许多癌症中过表达，其作用原理是与高度糖基化的CA125结合，介导异型细胞粘附，因此联合检测将得到较高检出率[17]；溶血磷脂酸（LPA）作为一种动态信号分子，早在多年前就已经证实了其与卵巢癌之间的相关性并可以作为卵巢癌病理生理学特征的有价值的生物标志物，但近年来有学者发现，由于忽略了某些因素导致其作用也许与之前所报道不一致，所以还需更深入谨慎的研究[18]；骨桥蛋白（OPN）是一种磷酸化的细胞外基质糖蛋白，研究发现，其与CA125联合检测时灵敏度的提高比单个使用更显著，OPN表达与临床分期、组织学分级和淋巴结转移呈正相关，在晚期OC中表达量更高，所以OPN既是恶性肿瘤的标志物，也是检测作为预后因子的候选者等等[19]。
2卵巢癌的靶向治疗
越来越多的证据表明卵巢癌是一种异质性疾病。其标准化的治疗是通过细胞减灭术，然后铂类化疗，其中主要的药物包括顺铂和紫杉醇[20]。尽管多数患者用药初期对铂类敏感，但还是有很大一部分患者后期会出现复发。所以有必要找到针对性的分子治疗靶标，以改善卵巢癌的临床治疗效果。迄今为止，临床上常用的PARP（聚ADP-核糖聚合酶）抑制剂和抗VEGF单克隆抗体是目前用于卵巢癌的两种批准且最有效的靶向药物[21]。其他还有叶酸受体拮抗剂、低级别浆液性癌中的MEK和BRAF抑制剂，以及免疫疗法等，在此文中不做详细赘述[22]。
高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是卵巢癌最常见的亚型之一。大规模基因组测序分析表明，HGSOC的特征在于TP53（96%）基因和BRCA1/2基因（22%）的突变。PARP（聚ADP-核糖聚合酶）抑制剂是修复DNA单链断裂（SSB）的关键酶[23]。BRCA基因的突变与提高存活率和增加对PARP抑制剂的反应性有关。PARP抑制剂已经清楚地表明了针对特定分子特征的治疗作为治疗卵巢癌的策略。随着对卵巢癌的分子亚群以及对PARP抑制的获得性了解越来越多，可以更多地针对个体患者进行治疗，从而提高卵巢的存活率。
肿瘤发生发展过程中其病理学血管网络最关键的因素是血管内皮生长因子（VEGF）及其信号通路。VEGF通过增加腹膜内的血管通透性，也是卵巢癌患者腹水形成的原因[24]。如果阻断肿瘤中的VEGF信号将抑制血管的生成，可以使血液供应减少从而导致肿瘤减小。在该靶向治疗过程中，最成熟的就是贝伐单抗，它是一种重组人源化单克隆抗VEGF抗体，其原理是防止VEGF与其受体结合[24]。贝伐单抗可初级肿瘤血管系统正常化，减少间质肿瘤压力，提高标准治疗的有效性。
除此之外还有一些靶向治疗的方法，因为卵巢癌的肿瘤异质性，所以找到生物标志物对应的靶标并进行适当的靶向治疗是对其有效且毒性最小的治疗策略。
4总结
卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最致命的，长期存活率较低而且复发率高。因为肿瘤异质性，不同组织学类型的上皮性卵巢癌具有不同的细胞来源和不同的突变谱，因此具有不同的预后及治疗过程中的不确定性。虽然卵巢癌分类众多，但随着对其深入的研究，未来阶段一定会有更加完善的分类标准，以此来实现卵巢癌的精准治疗。那样的话，必将依靠于卵巢癌的分子标志物。肿瘤标志物在恶性肿瘤的早期诊断和病情监测中具有很大意义，现将目前卵巢癌的相关的肿瘤标志物研究现状综述如上。但目前来看，将几种标志物联合使用才能达到更好的互补性，从而提高卵巢癌早期诊断率。因此如何组合才能最大化的体现出肿瘤标志物的特异性也是我们面临的一个亟需解决的问题。利用卵巢癌分子标志物构建的早期诊断模型，通过对卵巢癌生物学特性、相关基因功能及信号转导通路的深入研究，发现对一些肿瘤相关基因干预后可以达到抗肿瘤效果，将卵巢癌分子靶向治疗更高效化，从而在此基础上可实现卵巢癌的个体化治疗。
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