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摘要：相关研究证实，肝纤维化是肝组织在自我修复的过程，细胞外基质病态积累后的一种病理形态，前研究表明转化因子-β1（tgf-β1)及其相关通路[1]，细胞因子等在全身纤维化的演化进程中起重要作用，然而导致纤维化相关物质过度表达的初始调控机制仍不明确，本文通过综合近年的最新基础研究，在肝包虫病的基础上进一步探索肝纤维化的起始调控与基因层面的级联关系，为逆转肝纤维化提供方向。
关键词：肝包虫；miRNA；肝纤维化
本文引用格式：李栋,朱海宏,陈敏.肝包虫致肝纤维化的最新机制研究[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):45,47.
肝包虫病是由棘球绦虫的棘球蚴寄生于人体所致的慢性疾病。在疾病的发展演化过程中肝脏组织反复受到侵蚀、损伤后导致肝纤维化发生。近年深入研究显示，其主要通过多种因子及相关miRNA调控TGF-β/smad通路以及P38MAPK丝裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinase,P38MAPK）信号通路致肝星状细胞活化转化为肌成纤维母细胞，最终导致细胞外基质过度积累引发肝纤维化。TGF-β1是一种参与多生理病理调控的细胞因子，是慢性肝损伤的主要因素[1]。TGF-β1除了参与多种诱因导致的肝损伤纤维化发生，还可引起全身多器官组织的纤维化，如肾纤维化,胰腺纤维化，肠道纤维化等。经研究显示TGf-β1可经过不同的信号转导通路在肝纤维化中发挥重要作用.Smad蛋白是TGF-β1主要的胞内感受器，其分为多种亚型，TGF-β1通过不同亚型Smad蛋白信号传递后，可对肝纤维化的发展起不同作用[2]。经研究发现Smad2和Smad3可加剧肝纤维化的进程用，TGF-β1/Smad2/3通路可促进胶原蛋白Ⅰ（col-1）和胶原蛋白3（col-3），而Smad4蛋白可促进smad3的启动激活进一步推动胶原蛋白的形成[3]。P38MAPK是一类胞内信号转导蛋白，有研究表明其在棘球幼感染的肝旁组织表达增高。而p38MARK在肝脏炎症以及氧化应激的过程中都起着重要重[4]，且有相关研究表明P38MARK可明显促进smad2蛋白的磷酸化，另外P38MARK可作为TGF-β1的信号通路蛋白而发挥氧化应激作用进一步刺激肝细胞的活化增殖形成纤维化。可见在肝包虫病纤维化的发展中P38mapk发挥重要调控作用，miRNA是一组调控多种基因表达的非编码RNA，可靶向干预致病基因而起到潜在的治疗作用。miRNA的主要作用机制之一是其靶向基因合成时的转录后抑制。成熟miRNA的5’末端的第2.8个核苷酸作为“种子序列”，参与介导miRNA的基因沉默。当前研究还表明了miRNA在调控各种细胞因子和趋化因子中的重要作用，如参与炎症浸润和各种疾病并发症的发生、肝脏纤维化等。异常miRN表达可提示疾病进展，发挥其潜在的诊断价值。单一miRNA可靶向对应多个mRNA因此。在miRNA水平进行调控即可靶向干预多种疾病进程。以治疗为目的，操控miRNA表达并给予miRNA抑制剂，已逐渐成为新的治疗靶点。
最新研究表明，在肝细粒棘球蚴囊液中miR-1,miR-1ｂ-３p,miR-29b,miR-31-5p,miR-125b,miR-133,let-7表达异常增高[5]。小非编码单链RNA(mirna)在生物系统中普遍存在，大多由19-25个核苷酸组成，对人体的基因表达有广泛的调控作用[6]。另外通过对包虫囊壁蛋白成分探索提示，骨桥蛋白，金属蛋白酶抑制因子1（TIMP-1），金属蛋白酶9（MMP-9)在肝包虫囊壁及周围组织中高表达[7]。通过进一步深入研究发现上述miRNA可通过调节上述相关蛋白的表达，通过不同层面来影响肝纤维化进程。
肝组织侵染棘球幼后，促使miR-125b高表达，而研究显示其可显著促进TGF-β1RNA的表达，同时活化成纤维细胞以及促使其相关通路smad蛋白磷酸化[8]，从而细胞基质开始累积。而let-7可调控TIMP-1的表达[9]，TIMP-1是调控细胞外基质的关键酶类，其可以延缓基质降解，进一步有利于基质异常堆积[10]促进纤维化演化.miR-29b的高表达可通过促使MMp-9的大量表达而进一步发挥作用[11]，而MMP-9可利用P38mark信号通路上调血管紧张素Ⅱ的表达[12]，国内外研究证明血管紧张素Ⅱ是明显的致纤维化因子，其可以激活肾素醛固酮系统引发进一步氧化应激反应[13]加重肝损伤推动纤维化的形成，同时还可以促进骨桥蛋白的表达[14]，经研究表明骨桥蛋白其有一定趋化作用，可诱导成纤维细胞的迁移[15]，从而进一步加重受损组织的纤维化程度。mmp-9是一种基质内的金属蛋白酶其可以降解胶原蛋白而发挥抗纤维化作用[16]，mir-133b研究显示可抑制MMP-9的表达[17]，从而促进胶原蛋白的积累，加重肝纤维。
miRNA106b-25与miRRNA-93经研究发现在小鼠肝泡型包虫病中表达升高，参与了泡球蚴损伤肝脏的过程[23]。也有研究表明miRNA106b-25可调控TGF-β的表达，从而可推断miRNA106b-25可能对肝泡型包虫病纤维化的发生有关[24]。miRRNA-93近年被发现可抑制TGF-β1诱导的细胞外基质沉积，还可以抑制肾纤维化的发生[25]，但在的研究还鲜有报道，可推测miRNA106b-25与miRRNA-93可能有一种内在平衡关系，平衡失调后可能会导致肝纤维化的发展。近期有研究表明脾酪氨酸激酶（sky)与肝纤维化显著关联，其可从根本上致肝星状细胞（hcg)活化[18]，引发细胞外基质过度表达，而据研究显示mir-133对酪氨酸激酶有调控作用[19]，但是否对SKY有明确的调控影响，还需要进一步证实，以及脾酪氨酸激酶在包虫所致肝纤维化中是否异常表达也需要通过实验进一步核实。
通过上述综合分析可知，mIRNA在包虫所致的肝纤维化中发挥着重要的作用，其通过相互调控而致某些蛋白表达失衡引发纤维化，随着研究的不断深入，逆转纤维化，阻断病理演化终将成为可能。
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