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摘要：近年来我国非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率逐年增加，已成为我国慢性肝病第一大病因。且我国仍为乙肝大国，这使得慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）合并非酒精性脂肪性肝病的患病人群不断壮大，但两种疾病的合并症作用机制尚不明确，治疗存在相互干扰，目前已成为困扰临床医生的难题之一。本文通过对CHB合并NAFLD相关文献的梳理，综述了CHB合并NAFLD影响因素研究的进展，以期为临床治疗工作提供一定的指导。
关键词：慢性乙型肝炎；非酒精性脂肪性肝病；影响因素
本文引用格式：李盛楠,王志源,王素颖,等.慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病影响因素的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(78):36-37.
Advances in Research on Factors Influencing Chronic Hepatitis B with Nonalcoholic Fatty Liver Disease
LI Sheng-nan1,WANG Zhi-yuan1,WANG Su-ying1,LIU Bin1,ZHANG Guo-shun2
(1.North China University of Science and Technology,Tangshan Hebei;2.Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of North China University of Technology,Tangshan Hebei)
ABSTRACT:In recent years,the prevalence of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)in China has increased year by year,and it has become the leading cause of chronic liver disease in China.And China is still a big country of hepatitis B,which makes the chronic hepatitis B(CHB)patients with non-alcoholic fatty liver disease continue to grow,but the mechanism of the comorbidities of the two diseases is still unclear.Interference has become one of the problems that plague clinicians.In this paper,through the combing of CHB combined with NAFLD related literature,the progress of research on the influencing factors of CHB combined with NAFLD is reviewed,in order to provide some guidance for clinical treatment.
KEY WORDS:Chronic hepatitis B;Nonalcoholic fatty liver disease;Influencing factors
0 引言
非酒精性脂肪性肝病是全球常见慢性肝病的病因之一，普通成人NAFLD的患病率在6.3%-45%，其中10%-30%为非酒精性脂肪性肝炎[1]（nonalcoholic steatohepatitis，NASH)。据北京、上海地区流行病学调查结果显示，普通成人B超诊断的NAFLD患病率10年期间从15%增加到31%以上[2]。与此同时，我国乙肝大国的公共卫生问题依旧突出，全国HBV感染率仍高达6.1%[3]，这使得CHB合并NAFLD的这一特殊患病人群日益壮大，且有研究显示合并症加速肝细胞损伤进程，大大增加患者肝硬化、肝癌的发病机率[4]，引发临床医生的研究关注。但由于两种疾病合并症的发病机制复杂，治疗存在相互干扰，目前尚无规范化治疗方案，为延缓患者病情进展，积极探索研究CHB合并NAFLD的影响因素可能为患者的治疗提供新的思路。CHB合并NAFLD的影响因素尚不明确，目前考虑与环境及遗传因素有关，同时缺乏研究结果证明HBV感染可直接导致NAFLD的发生，但基于对HCV感染和糖尿病甚至是胰岛素抵抗之间存在显著相关性的认识，也有学者认为HBV感染可能通过某种信号通路途径，致使机体形成胰岛
素抵抗，甚至直接导致NAFLD的发生[5]。本综述将从CHB合并NAFLD的环境影响因素、遗传影响因素、两种疾病的相互影响等方面进行阐述。
1 CHB合并NAFLD的环境影响因素
环境影响因素目前主要认为是与机体代谢相关的因素，如体质指数（BMI）、腰围、腰臀比、血糖、甘油三脂、胆固醇等[6]。多项研究表明慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的发生与患者患有代谢综合征密切相关[7]。代谢综合征是指人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是诱发糖尿病、心脑血管疾病的高危因素。其包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高尿酸血症等代谢紊乱的病理状态[8]。有研究表明男性、年龄的增加是CHB患者发生NAFLD的独立危险因素，这可能与女性雌激素的机体保护作用有关[9]。韩俊梅等[10]研究表明肥胖、高甘油三酯、高尿酸血症及高低密度脂蛋白水平是影响CHB患者合并NAFLD的危险因素，ALT和TBiL水平升高未增加CHB合并NAFLD的发病风险。与此同时张国顺等[11]研究表明GGT、BMI、FBG、层粘蛋白及CAP是CHB合并NAFLD的影响因素，ALT、AST的升高并不是CHB合并NAFLD的危险
因素。综上所述，目前年龄增加、肥胖、糖脂代谢紊乱等为慢性乙型肝炎患者发生的NAFLD比较明确的影响因素。另一方面，近年来研究表明一些化学因素如苯、四氯化碳、氯仿等工业毒物；四环素、丙戊酸盐、乙胺碘呋酮、环已哌啶、皮质类固醇、雌激素、核苷类似物和抗有丝分裂类药物等也能诱发NAFLD的发生[12]，但CHB患者接触这些化学因素后是否直接诱发NAFLD的发生尚无研究证实。
2CHB合并NAFLD的遗传影响因素
近年来有研究结果显示，Wilson病、乏β脂蛋白血症、半乳糖血症、糖原累积病等遗传病与非酒精性脂肪性肝病的发生相关[13]。基因研究方面显示基因PNPLA3、TM6SF的多态性与NAFLD的发生相关，但不同种族之间检测比率存在差异[14]。其中一项对中国人群进行的研究[15]显示，PNPLA3基因多态性相关的rs738409、rs3747206、rs4823173和rs207290会增加CHB患者患NAFLD的易感性。蛋白水平研究方面显示HBV-X蛋白可使转基因小鼠肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP)的表达增强，从而增加肝脏脂肪酸合成引发肝脂肪变，提示人类机体肝脏的脂肪变性也可能与HBV-X蛋白有关[16]。另一方面，有研究[17]发现FXR受体敲除小鼠胰岛素敏感性下降，血清中甘油三酯、游离脂肪酸显著升高，肝脏中脂质堆积，甘油三酯含量增加，这表明FXR受体可能保护机体，减少肝脏脂质沉积，降低NAFLD的患病率。
3CHB对于NAFLD的影响
近年来，许多学者认为HBV感染可能会降低NAFLD发生的风险。Enomoto等[18]研究表明，在HBV感染者中HBV病毒载量与脂肪肝发生呈负相关，其原因推测可能是HBV感染影响了机体脂代谢过程。另一方面，基于慢性丙型肝炎与非酒精性脂肪性肝病的密切联系，有文献报道[19]HBV感染可能通过HBV的HBs、HBx等信号通路直接诱发NAFLD的发生，综上所述，CHB患者是否患NAFLD的机率较正常人增高尚不明确，仍需进一步的研究去探索和证实。治疗方面，CHB和NAFLD都可引发机体肝酶升高，合并症患者很难界定肝酶升高病因，不能确定患者是否进入NASH阶段，是否需要药物及临床干预治疗，容易延误病情。同时有研究[20]表明HBV感染者肝脏解毒减弱，当合并NAFLD时患者在服用如氯贝特类等降脂药物时易引起肝脏损害，宜同时选用护肝药物，这就给NAFLD的治疗带来了一定的困难，需要临床医生仔细斟酌用药方案及治疗侧重问题。
4NAFLD对于CHB的影响
HBsAg是反映CHB患者病毒复制与清除的指标。近年来许多研究[21]表明CHB合并NAFLD患者肝组织中HBsAg表达减少，在血清中提早清除。推测其可能由于NAFLD患者肝细胞大量脂肪变性，正常肝细胞相对减少，HBV的复制场所也随之减少，但具体机制尚不清楚，有待进一步研究证实。HBV DNA是提示HBV复制活跃程度及检测抗病毒疗效的指标，目前多数研究[22-23]认为合并NAFLD会抑制CHB患者HBV DNA的复制及减弱抗病毒治疗的疗效，其机制推测为肝细胞脂肪蓄积可能会影响药物代谢，进而导致药物在肝细胞的生物利用度减低，使抗病毒疗效减弱。但另一方面也有研究表明并无影响，张国顺等[11]研究结果显示，合并NAFLD患者与单纯慢性乙型肝炎患者的HBV DNA水平无显著性差异。土耳其的一项对132例抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者进行回顾性队列研究结果也显示，合并NAFLD患者治疗后的病毒学应答率与单纯慢性乙型肝炎患者没有差异[24]。综上所述，肝脂肪变性可能不利于HBV DNA的复制及抗病毒的治疗，但具体机制仍不明确，有待进一步论证。治疗上合并NAFLD后，CHB患者抗病毒治疗的开始及停止时机判断难度增大，抗病毒疗效更是不易评估，为临床治疗工作带来很大的困难。
5小结
综上所述，目前研究表明CHB合并NAFLD的环境影响因素主要为年龄增加、肥胖、高血糖、高甘油三酯血症、高尿酸血症等，遗传因素方面主要与PNPLA3、TM6SF的多态性有关。本文通过对CHB合并NAFLD影响因素研究的分析整理，以期归纳CHB合并NAFLD影响因素，从而减少患者相关危险因素，进而降低疾病患病率，延缓疾病进展至肝硬化甚至肝癌，减轻社会的经济负担。
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