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摘要：分化型甲状腺癌占甲状腺恶性肿瘤的90%以上，常发生颈部淋巴结转移，超声是首选术前评估甲状腺癌淋巴结的方法，细针穿刺细胞学是术前获取淋巴结病理诊断的唯一途径，此外，基因检测及质谱分析技术也显示出其在评估转移淋巴结中的意义，成为值得进一步研究探讨的潜在工具。对分化型甲状腺癌的淋巴结手术方式的选择，主要存在的争议大多体现在对中央区淋巴结预防性清扫的选择上，本文对分化型甲状腺癌淋巴结的术前和术中管理进展进行综述。
关键词：分化型甲状腺癌；淋巴结转移；超声；基因；质谱分析
本文引用格式：陈岩,王凤伟,唐茜,等.分化型甲状腺癌淋巴结术前及术中管理研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(79):21-22.
1总述
甲状腺癌（Thyroid Cancer）是最常见的内分泌恶性肿瘤[1]。根据分化程度不同，甲状腺癌可分为分化癌（D ifferentiated Thyroid Cancer,DTC）和未分化癌（Anaplastic Thyroid Cancer,ATC）。与分化型相比，未分化型是罕见的。分化型甲状腺癌预后良好，但常发生颈部淋巴结的转移，对于颈部淋巴结转移的管理策略，目前仍有诸多争议。本文就分化型甲状腺癌淋巴结的术前和术中管理进行综述。
2DTC淋巴结转移的术前评估
2.1影像学
超声是目前美国甲状腺协会指南推荐的首选无创诊断方法，并建议将其作为标准术前检查的一部分。该指南提出对转移淋巴结可疑的声像图特征包括：微钙化、囊性变性、周围血管增多、回声大于邻近肌肉组织、圆形形态（长轴与短轴之比<2）和脂肪门丢失。最近，弹性成像也显示出了作为一种辅助工具识别转移淋巴结的前景。在这些特征中，微钙化和囊性变性具有最高的特异性（高达100%），而周围血管增多具有最高的综合敏感性和特异性（86%和82%）。值得注意的是，淋巴结的大小对于是否存在癌转移并没有体现出足够的敏感或特异性。因此，具有这些可疑特征的非增大淋巴结应被视为转移。但超声对淋巴结的诊断受超声医师经验影响很大，同时因为受甲状腺的覆盖，超声检查也可能看不到小的转移性中央区淋巴结。
CT或PET/CT检查不作为评估甲状腺癌淋巴结转移的常规方法，仅在考虑疾病可能存在局部侵犯，延伸到胸部，或显示低分化的特征，需要仔细的术前检查与评估时常选用上述两种方法。CT扫描范围广，能完整显示颈部淋巴结，可以评估是否需扩大手术范围，了解血管受累程度，确定是否需要胸廓切口以及计划重建等[2]。使用CT时，最好避免使用碘化造影剂，因为这也许会影响随后可能的碘-131治疗的摄碘率。PET/CT常用来协助诊断难以鉴别的甲状腺结节的性质，因为高达50%的FDG-avid甲状腺结节为甲状腺癌。因此，PET阳性甲状腺结节应作细针穿刺活检[3]。MRI诊断淋巴结转移的特征与CT相似，优势在于无辐射，有较好的软组织对比度，能清晰显示解剖结构、淋巴结的位置及大小，但不能准确判断良恶性，当转移性淋巴结伴坏死时MRI优于CT和B超，敏感度为93%，特异性为89%[4]。
2.2细针穿刺细胞学
细针穿刺细胞学（Fine Needle Aspiration Cytology,FNAC）创伤小、操作简便，是评价甲状腺淋巴结转移的常用方法，具有很高的特异性。然而，因为淋巴结较小、囊性改变和技术方法问题，该方法存在约6%~8%的假阴性率[5]。近年来，研究者通过不断的创新改良，以降低这种假阴性率。
细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白（Thyroglobulin in Fine Needle Aspirate Fluid,FNA-Tg）检测作为降低FNAC的假阴性率的常用方法，甲状腺球蛋白（Thyroglobulin,Tg）是一种糖蛋白，由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，被认为是甲状腺恶性肿瘤特异性的标志物，常用来监测肿瘤的复发、判断治疗效果及预后。通过检测细针穿刺洗脱液中的甲状腺球蛋白，可以协助判断穿刺组织是否存在甲状腺癌转移情况，该方法最初由Pacini F等人[6]于1992年提出，他发现接受甲状腺切除术和放射性碘消融的个体的转移性淋巴结中较高的FNA-Tg是由于甲状腺癌转移所致，而不可检测的FNA-Tg则表明炎症或非甲状腺淋巴结转移疾病。现在该方法已经被广泛应用于临床。但是，FNA-Tg区别良恶性组织的最佳截断值的判断仍存在争议。一般来说，非甲状腺切除患者建议采取更高的截断值[7-8]。同时一些研究表明，患者血清中的抗甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin Antibody,TGAb）和促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone,TSH）水平可能会影响FNA-Tg在的诊断准确性，值得注意的是，Lee J等人[9]通脱对细针穿刺洗脱液中的细胞角蛋白片段21-1（Cytokeratin Fragment 21-1,CYFRA 21-1）进行检测，结果显示CYFRA 21-1在良性和恶性淋巴结之间的表达几乎没有重叠，且不受是否手术的影响。FNAC和检测洗脱CYFRA 21-1联合应用比FNA-Tg具有更高的敏感性（91.9%）、特异性（96.5%）、阴性预测值（98.8%）和诊断准确度（94.2%）。FNAC、Tg和CYFRA 21-1组合的敏感性最好（98.8%），现已成为细针穿刺细胞技术的有效补充检测手段，值得进一步研究探讨。
2.3其他
2.3.1基因
基因检测作为一种新的癌症诊断技术，在癌症的早期诊断和快速检测过程中具有重要的优势。已有研究表明[10]，甲状腺癌具有特征性的遗传变异，包括原癌基因（braf和ras）的点突变和染色体重排（RET），这些突变随组织学亚型的不同而不同。Ke Z等人[11]使用一代测序方式预测甲状腺良恶性结节的敏感性和特异性分别为79.27%和93.75%，阳性预测值和阴性预测值分别为98.48%和46.88%。其研究患者中，淋巴结转移患者共有27例，其中19例携带突变，包括BRAF、RET、NRAS、PIK3CA、TP53、CTNNB1和PTEN。结合细针穿刺技术，此发现为甲状腺结节及颈部淋巴结术前评估方面，提供新的方向。
2.3.2直接质谱分析技术
直接质谱分析技术（Ambient Mass Spectrometry）是在常压下直接离子化的一种质谱分析技术，已广泛应用于原发性癌症组织中的脂质和代谢物显像，目的是检测和了解与癌症发展和进展相关的代谢变化。同时根据这些癌组织代谢变化与正常组织的不同，显示出其在癌症临床诊断中的应用价值[12]。基于上述原理，Zhang J等学者[13]研究了电喷雾解吸电离质谱（Desorption Electrospray Ionization Mass Spectrometry Imaging,DESI-MSI）在乳腺癌及甲状腺癌的转移淋巴结组织成像中的应用，通过检测42个甲状腺癌及乳腺癌的转移淋巴结和正常淋巴结组织，发现其质谱图中的脂质和代谢物分布有明显的不同。应用特定分子离子的二维DESI-MSI离子图像可以识别和显示组织切片中的特定组织学特征，包括转移癌区域、相邻的正常淋巴结和纤维化或脂肪组织，这与病理诊断密切相关。在甲状腺癌转移淋巴结中，观察到神经酰胺和特异性甘油磷酸肌醇的相对丰度增加。尽管需要进一步的验证，但所获得的结果表明，DESI-MSI是检测甲状腺癌淋巴结转移以及癌症分期的潜在临床工具。
3手术治疗方式的选择
对甲状腺淋巴结转移情况进行手术治疗，主要存在的争议大多体现在对中央区淋巴结预防性清扫的选择上，预防性中央区淋巴结清扫（Preventive Central Lymph Node Dissection,PCLND）是指在无淋巴结受累证据的患者中完全切除中央区淋巴结。支持常规行PCLND的学者认为，初次手术可清扫中央颈部淋巴结可以防止局部复发，同时能避免再次手术相关的并发症。此外，因甲状腺覆盖中央区淋巴结，术前颈部超声评估常难以发现较小的转移性中央区淋巴结。相关学者发现治疗性淋巴结清扫患者的复发率为21%，而预防性颈部清扫患者的复发率仅为0.43%，但如果患者术前判定为N0，即使术中未行PCLND，他们的复发率也非常低，为0.65%。其他一些研究也支持这种隐匿性转移的淋巴结很少复发的观点，特别是术后放射性碘消融术后。因此，关于PCLND的争论与放射性碘的效用密切相关。
4讨论
总之，临床上明显的淋巴结转移证据的患者有更高的复发风险，这些患者在治疗时行淋巴结清扫是可获益的。预防性的中央区颈部淋巴结清扫可进一步降低复发率，可能消除或减少对放射性碘的需求，但也会增加手术风险及术后并发症，如甲状旁腺功能减退、声音嘶哑等。随着检测技术的不断提高，一些其他检测方法弥补了超声在术前诊断甲状腺淋巴结转移情况的不足，更精确的检测手段有助于对患者进行术前风险分层，同时结合患者的个体化诉求，来进一步进行手术决策。但这些检测方法还需要更系统的研究，来证实其在指导外科手术治疗时，是否可对长期预后产生积极影响。
参考文献
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