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摘要：目的总结一例甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病致白质脑病的临床特点。方法回顾分析1例由甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病致的白质脑病患儿临床资料，并进行相关文献复习。结果患儿，男，12岁4个月，因确诊急性淋巴细胞性白血病2月余，给予第2次HD-MTX治疗后11天患儿无诱因突然出现言语不利、吞咽困难伴流涎、面部抖动，头颅MRI显示双侧半卵圆中心片状异常信号影，弥散受限，给予甲强龙琥珀酸钠、丙种球蛋白后好转，后继续给予第3、4次HD-MTX化疗，无类似症状出现。现随访2年，无神经系统不良反应。结论MTX诱发的急性脑病多发生于应用HD-MTX化疗早期的学龄期儿童，临床表现为偏瘫和抽搐、言语不利等，因此用药期间一旦出现上述表现建议尽快行头颅MRI检查，明确诊断及时治疗，预后良好。
关键词：淋巴细胞白血病；甲氨蝶呤；脑病
本文引用格式：郝丽,潘凯丽.1例甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病致白质脑病病例报道[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(78):258-259.
0引言
急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤之一，大部分患儿能通过联合化疗治愈[1]，其中大剂量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是防治儿童ALL髓外病变的有效措施[2]，使急性淋巴细胞白血病患儿的长期存活率得到明显提高[3]。MTX能透过血脑屏障从而清除中枢神经系统的白血病细胞，达到预防中枢神经系统白血病的目的。但由于甲氨蝶呤抗叶酸代谢作用的非靶向性，对所有快速分裂的正常细胞都可产生作用，引起相应毒副作用。MTX所致不良反应包括骨髓抑制、皮肤黏膜损坏、肾功能以及神经系统损害等，急性脑病相对多见，虽然慢性脑病较少见，发展慢，但可能进展为永久性的神经功能损害[4-5]。现就我院诊治的1例儿童急性淋巴细胞白血病MTX诱发的急性脑病报告如下。
1资料与方法
1.1临床资料
患儿，男，12岁4个月，因确诊急性淋巴细胞性白血病2月余，突然不能言语、吞咽困难伴流涎4小时入院。初诊骨髓涂片提示：原始+幼稚淋巴细胞占79.5%，白血病融合基因检测为阴性。FISH检测各位点未见异常信号。免疫分型T淋巴细胞表达。MRD检测：找到合适的筛选标记（CD99）。患儿起病年龄>10岁，白细胞计数>50×109/L，免疫分型为T细胞，故危险度评估为急性淋巴细胞性白血病（T细胞中危），脑脊液检查及头颅CT正常。查体：神志清，精神反应可，哭笑、鼓腮时左侧嘴角略上翘，舌不能完全自主活动，伸出后稍向右偏，吞咽无力，心肺腹无异常，四肢肌力张力正常，双侧膝反射存在，双侧巴宾斯基征、布鲁津斯基征、凯尔尼格征阴性。立即收入院。头颅CT未见明显异常。患儿于发病后12小时左右病情较前加重，出现下唇抖动，无牙关紧闭、手足抖动、意识丧失等症状。查体：意识模糊，面部表情僵硬，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，无视物模糊，无明显额纹消失，鼻唇沟、眼裂正常，吞咽反射较前减弱，无流涎，不能言语，能发声，心肺腹查体未见异常，双手握持无力，右下肢肌力Ⅱ级，双侧腱反射弱，巴氏征（+）。立即行头颅MRI+DWI检查：双侧半卵圆中心片状异常信号影，弥散受限，多考虑缺血性改变（图1）；蝶窦腔内异常信号影（图2）；入院第3天，脑脊液生化检查：葡萄糖4.72mmol/L；氯124.5mmol/L；脑脊液总蛋白测定0.30g/L。压力270mmH2O，2天后测脑脊液压力156mmH2O，较前明显降低。诊断为白质脑病。
1.2方法
按照中国儿童肿瘤协作组CCCG-ALL-2015方案中危组化疗，VDLP方案（长春新碱、地塞米松、培门冬酶、柔红霉素）诱导化疗，同时给予三联[阿糖胞苷（Ara-C）35 mg、地塞米松5 mg、甲氨蝶呤（MTX）12.5 mg]鞘内注射预防中枢神经系统白血病（CNSL）。d19骨髓细胞形态学提示骨髓增生低下（不排除与取材有关），原幼淋占21%；药物性骨髓抑制不排除。d19 MRD监测结果：34.6%。继续按CCCG-ALL-2015方案中危组化疗诱导缓解治疗方案予CAM化疗2次，第46天骨髓细胞形态学报告骨髓增生活跃，原幼淋占3%；d46MRD为0.08%，提示已经转阴。缓解后行大剂量MTX（HD-MTX）（5 g/m2）化疗，第1次HD-MTX联合鞘内注射，根据患儿内生肌酐清除率（实测CCR 47.3mL/min），矫正CCR 71%，给予甲氨蝶呤实际剂量的80%（实际给予甲氨蝶呤4.6g），HD-MTX应用时监测MTX浓度，第44h甲氨蝶呤血药浓度：1.04umol/L，共解救12次。因第1次HDMTX化疗后44小时甲氨蝶呤浓度大于1%，第2次甲氨蝶呤减量20%（实际用量甲氨蝶呤3.48g），44小时甲氨蝶呤浓度0.74mol/L，同时给予三联鞘内注射1次，患儿无不适症状出院。第2次HDMTX上药后11天患儿无诱因突然出现吐字不清，后不能言语，吞咽困难伴流涎4小时。根据患儿症状体征及头颅核磁结果，考虑诊断HDMTX引起的急性脑病（发病后15小时），立即给予大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠（20mg/kg.d）静滴冲击治疗3天，逐渐减量【（10mg/kg.d）1天；(5mg/kg.d)1天；(2.5mg/kg.d)1天；】，继续口服泼尼松片（50mg/日分次口服4天减1片），共1月，逐渐减停，急性期同时给予静滴丙种球蛋白（1g/kg.d）2天，甘露醇降颅压等对症治疗。
2结果
第1次大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗后第2天患儿口齿清晰，可自行进食，行走未见明显异常，四肢肌力正常，后患儿一般情况良好。第三次HD-MTX推迟一周，剂量减少50%，无不良反应出现，第四次HD-MTX按正常剂量进行。继续按疗程全身化疗及鞘内注射。后2次大剂量MTX及鞘内注射及维持治疗过程中未再出现类似神经系统症状。
3讨论
抗代谢药物甲氨蝶呤（MTX）是治疗ALL重要的化疗药物，但由于甲氨蝶呤抗叶酸代谢作用的非靶向性，对所有快速分裂的正常细胞也产生作用，可引起相应毒副反应，MTX引起的口腔及胃肠道黏膜损伤、骨髓抑制和肝、肾损害以及神经系统的不良反应，目前国内外已有大量相关文献报道[6-7]，而目前急性脑病的国内外报道相对较少，有相关文献报道[8]，在大剂量MTX（HD-MTX）或鞘注后发生率为0.8%~8%，多不会出现持续的神经系统损害，但有10%~56%的患者在再次应用后出现脑病复发。
急性脑病为发生在应用HD-MTX 2周之内的一过性、局灶性神经系统功能损害，表现为头痛、恶心、呕吐、疲乏、精神状态改变、视物模糊、失语、偏瘫等症状。目前HD-MTX静脉滴注、三联药物（MTX、Ara-C、地塞米松）鞘内注射是预防和治疗CNSL的主要措施措，随着这些化疗药物使用增多，引起的中枢神经系统毒性反应发生率也明显升高，欧洲及美国的临床观察发现HD-MTX静脉应用治疗儿童ALL过程中，中枢神经的毒性反应明显，以白质脑病多见。有关文献报道显示[9]，急性脑病的发生及临床症状严重程度与MTX剂量呈正相关，年龄≥10岁，与陈以乔等[10]的观点相似，本例报道的临床表现及发病年龄与以上文献报道相符合。
影像学诊断主要包括CT及MRI，MRI对诊断最有价值。MRI显示白质分布区域受限而且涉及皮质，主要分布于大脑皮质下白质、脑室周围及半卵圆中心的散在或弥漫性的病灶，边缘常不规则，MRI T2 WI上显示为长T2高信号，而CT上可显示为低密度改变。
MTX导致的白质脑病机制尚不明确，目前主要认为与神经元及星形胶质细胞直接损伤有关，干扰了同型半胱氨酸、兴奋性氨基酸、S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷半胱氨酸、腺苷和生物蝶呤的代谢通路，从而产生神经毒性，同时孙成铭认为[11]，同型半胱氨酸增高是急性脑病发生的机制之一。有关专家认为血浆42 h MTX/甲酰四氢叶酸比值增高使白质病发生风险增加，而认为年龄大于10岁的患儿发病风险明显高于10岁一下儿童，与田小娟[12]等的观点相符。
目前国际上尚无针对MTX导致的白质脑病统一的治疗方案，目前临床常用的方法包括：应用亚叶酸钙（CF）解救，当在应用大剂量MTX早起如出现神经系统毒性反应，不仅要增加CF的解救次数和剂量，也需增加碱化、水化，促进MTX的排泄，同时予大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注，神经节苷酯和维生素B6营养神经及丙种球蛋白治疗，也有研究者认为可应用氨茶碱二级预防，减少MTX神经毒性。
针对大剂量甲氨蝶呤及三联鞘内注射后可引起的神经毒性反应，那么否需常规行头颅MRI筛查，Bhojwani等[13]对369例ALL患儿进行了研究，发现23.3%的患儿有白质脑病的影像学表现，但仅少部分出现临床神经系统毒性表现；有中枢神经系统毒性症状的患儿行MRI检查，几乎总是显示至少有1~2级白质脑病。这项研究提示，如果能在脑白质变性的亚临床阶段作出诊断并采取相应的措施，可以防止出现严重的神经系统毒性反应。也有文献报道，后部可逆性脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome PRES）起病24小时内MRI就可发现异常，可作为早期诊断PRES的重要手段。
李航等[14]对13例甲氨蝶呤化疗期间诱发急性脑病的回顾性研究发现，甲氨蝶呤所致急性脑病以卒中样发作为典型临床表现，DWI是诊断本病最敏感的影像学检查方法，深部白质非对称性DWI异常信号为特征性改变。MTX所致细胞毒性水肿为短暂且可逆过程。那么在HD-MTX或鞘注的什么时候行头颅核磁检查是最佳时机，使用氨茶碱预防脑病的疗效及有无不良反应目前国内外尚无明确的证据，需要临床进一步研究。
MTX诱发的急性脑病多发生于应用HD-MTX化疗早期的10岁以上儿童，青春期及学龄期儿童，发生率与剂量呈正比，临床表现为偏瘫和抽搐、言语不利，头颅DWI检查可表现为半卵圆中心和放射冠区的弥散受限，因此用药期间一旦出现上述表现建议尽快行头颅MRI检查，明确诊断及时治疗。可给予大剂量甲泼尼龙、丙种球蛋白、甘露醇减轻脑水肿等对症治疗后症状迅速缓解，多不残留神经系统损害。温伟溪等[15]研究提示，甲氨蝶呤及环孢素A等药物是儿童血液病治疗期间并发PRES的重要诱因，MRI检查是确诊该病的重要手段，PRES并非完全可逆，本例患儿目前随访2年，无神经系统不良反应，远期是否会有影响仍需进一步观察，如出现严重不良反应，早诊断、早期应用高通量透析快速有效降低MTX血药浓度及对症支持等综合治疗措施是成功救治儿童急性白血病HD-MTX相关严重不良反应的关键。
参考文献
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