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摘要：大肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌。近年的研究表明，肠道菌群及其代谢产物的多样性以及复杂的肠道微生态环境深刻地影响肠内稳态和肠道相关疾病的发生发展。然而，肠道菌群代谢产物在大肠癌中的作用尚不明确。本文就肠道菌群的主要代谢产物碳水化合物、脂质、氨基酸的代谢途径和中间产物与大肠癌发生发展的关系作一综述。
关键词：大肠癌；肠道菌群；代谢产物
本文引用格式：孙敏,樊国华,万光升.肠道菌群代谢产物与大肠癌关系的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(71):118-119,124.
Advances in Research on Relationship between Intestinal Flora Metabolites and Colorectal Cancer
SUN Min,FAN Guo-hua,WAN Guang-sheng*
(Shanghai Putuo District Central Hospital,Shanghai)
ABSTRACT:Colorectal cancer is a common malignant tumor in the gastrointestinal tract,including colon cancer and rectal cancer.Recent studies have shown that the diversity of intestinal flora and its metabolites and the complex intestinal micro-ecological environment profoundly affect the development of intestinal homeostasis and intestinal related diseases.However,the role of intestinal flora metabolites in colorectal cancer remains unclear.This article reviews the relationship between carbohydrates,lipids,amino acid metabolism pathways and intermediates in the intestinal flora and the development of colorectal cancer.
KEY WORDS:Colorectal cancer;Intestinal flora;Metabolite
0引言
大肠癌是一种以大便习惯改变、腹痛、便血、腹部包块并伴随贫血、发热、消瘦等全身症状的恶性肿瘤。大肠癌是世界上发病率第三高的癌症，也是癌症相关死亡的第四大常见原因。目前，大肠癌在我国的发病率呈现逐年上升趋势。大肠癌的发生和发展的原因尚不清楚，但学术界普遍认为它是由遗传和环境因素共同作用的结果。大量研究表明，肠道菌群的改变及其代谢产物对大肠癌的发生有一定的影响[1]。肠道微生物群与其宿主存在共生关系，在宿主代谢、免疫系统发育和抗病原体定植中发挥重要作用[2]。同时，肠道菌群及其代谢产物作为环境因素，通过调节其相关基因的表达来发挥在大肠癌中的重要作用[3]。本文就肠道菌群及其代谢产物在大肠癌中的作用进行概述。
1肠道菌群和大肠癌的关系
人体肠道含有约1014个微生物，包括约1000个不同种群[4]。所有这些微生物的基因组被定义为微生物组。虽然微生物能够为宿主提供有益的营养性代谢信号，但它同时也会成为疾病的风险因素，这取决于环境和宿主的易感性[5]。肠道菌群包括有益菌和有害菌，有害菌也就是致病菌。肠道菌群中常见的益生菌包括嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌和嗜热链球菌等，这些有益菌主要由两类专性厌氧菌厚壁菌门和拟杆菌门组成，它们在调节宿主代谢、合成维生素B和K、非特异性免疫和特异性免疫反应等方面发挥了重要作用。同时，有益菌有助于肠道维持其屏障功能，从而针对病原体做出免疫反应[6]。目前已经被确认在大肠癌发生中起作用的致病菌包括牛链球菌、幽门螺杆菌、脆弱拟杆菌、粪肠球菌、败血梭状芽孢杆菌、具核梭杆菌和致病性大肠杆菌[7]。虽然每个人肠道的个别物质组成不同，但肠道微生态系统在生理条件下是保持相对稳定的。如果人体肠道发生的变化超出了肠道微生态系统补偿性调整的能力，就会导致多种疾病的发生[8]。有研究表明，大肠癌患者的肠道微生态系统的平衡被破坏[9]，多种肠道菌群及其代谢产物与大肠癌的发生发展密切相关[10]。
2肠道菌群代谢产物和大肠癌的关系
随着微生物学和微生物代谢组学的进一步发展，特别是高通量测序技术的快速发展，近年来人们越来越关注肠道菌群和肠道微生态学的研究。目前的研究主要集中在肠道菌群与大肠癌之间的关系上。然而，肠道菌群引起大肠癌的具体机制尚不清楚[11]。但是，近年的研究表明，肠道菌群的代谢产物与大肠癌的发生密切相关。肠道菌群的初级代谢物，包括氨基酸、核苷酸、多糖、脂质和维生素等，是维持肠道菌群的生长和繁殖所必需的[12]。初级代谢物的合成是一个恒定的过程，其合成障碍会影响微生物的正常活动。肠道菌群的次级代谢产物，包括生物碱类、酚类、抗生素等，其作用是确定肠道菌群的功能和特异性[13]。由此可见，肠道菌群在维持肠道微生态平衡方面很有价值，本文尝试从肠道菌群的主要代谢产物入手来综述其与大肠癌的关系，为大肠癌肠道菌群的研究提供理论依据。
3常见的肠道菌群代谢产物
3.1SCFAs
SCFAs（短链脂肪酸）是碳水化合物在肠道内被其中的微生物发酵所形成的主要产物，包括甲酸、乙酸、丙酸和丁酸等[14]。SCFAs是一些膳食纤维和抗性淀粉等不易被消化的化合物在结肠中经过厌氧菌（如乳酸菌、双歧杆菌等）发酵所产生的，其中乙酸、丙酸、丁酸的含量最高，是肠道中主要的SCFAs。乙酸是绝大多数细菌发酵产生的代谢产物，丙酸和丁酸则分别是拟杆菌门和厚壁菌门的主要代谢产物[15]。乙酸盐是由产乙酸细菌如醋酸杆菌属、乙酸梭菌和丙酸杆菌共同作用产生的，同时乙酸盐还能够从甲酸盐中进行还原性乙酸生成。丙酸盐通常由拟杆菌属、丙酸杆菌属代谢产生，其代谢过程中涉及琥珀酸盐、丙烯酸盐和丙二醇途径等[16]。研究者发现，丁酸盐在动物模型中可以诱导大肠癌细胞的凋亡并且停止细胞周期。不止如此，丁酸盐还能够减轻肠上皮细胞的DNA氧化损伤，抑制有促癌活性的酶的作用，从而起到保护肠壁，抑制肿瘤生长和繁殖的作用。
已经有研究表明，SCFAs代谢生成的变化与肠道微生物群的改变直接相关，受许多外部因素如饮食、年龄、药物、临床治疗、压力和疾病等的影响[17]。这些改变可能与许多肠道疾病如炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征、大肠癌等密切相关[18]。
3.2胆汁酸
脂质包括甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇。甘油三酯的作用是通过乳化胆汁酸盐和催化小肠中的脂肪酶来为活生物体提供能量[22]。磷脂和糖脂的作用是保持生物膜结构和功能的完整性[23]。胆固醇则可以转化为维生素、胆汁酸和类固醇激素[24]。多项研究表明，高脂肪饮食可以诱发直肠癌，并提示肠道菌群在其中发挥着不可替代的作用。但是，他们发生作用的具体机制仍不清楚[25]。在这篇综述中，我们通过总结相关文献来寻找大肠癌发生的线索。Ridlon等认为，高脂肪饮食可以促进结肠和直肠中的胆汁和胆汁酸分泌，同时一些梭杆菌通过参与脂肪酸代谢期间各种酶的合成来加速初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化[26]。
初级胆汁酸由肝细胞直接合成，包括胆酸、鹅脱氧胆酸等。初级胆汁酸进入肠道，协助脂类物质的消化吸收，大部分胆汁酸以结合初级胆汁酸形式在回肠末端被主动重吸收，其余小部分结合胆汁酸在回肠和结肠上段细菌的作用下，先经胆汁酸盐水解酶催化形成游离胆汁酸，再经肠道菌群脱羟基作用形成次级胆汁酸，肠道菌群中的厚壁菌门（如梭菌属）具有脱羟基活性。研究发现人粪便中以次级胆汁酸为主[27]。次级胆汁酸是经过肠道菌群的分解及肝肠循环后形成的产物，故冠名为“次级”，包括脱氧胆酸、石胆酸、甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸、甘氨石胆酸、牛黄石胆酸等[28]。研究表明，细菌能把胆汁酸转变为次级胆汁酸如脱氧胆酸，并且能产生活性氧自由基，诱导炎症反应的发生，导致DNA链断裂、染色体不稳定，从而导致肿瘤的发生[29]。
3.3TMA/TMAO
氨基酸代谢涉及两个部分。氨基酸可以用于合成蛋白质、肽和其他含氮物质。此外，它们还可以通过脱氨基，氨基转移和脱羧作用分解成α-酮酸、胺和二氧化碳。许多有毒物质如硫、硝酸盐、硫化氢、氨和胺都参与代谢过程，这些有毒物质会导致大肠癌的发生[30]。磷脂酰胆碱、胆碱和肉碱等膳食营养物质被肠道微生物群特异性加工并产生三甲胺（trimethylamine,TMA）,TMA能在肠道中被吸收并在肝黄素单加氧酶（flavin-containing monooxygenase,FMO）的作用下在肝脏中被转化为氧化三甲胺（trimethylamine oxide,TMAO）[31]。人食用肉类和鸡蛋等食物会增加TMAO水平，而TMAO水平又与冠状动脉心脏病患者心血管事件的发生风险呈正相关性，所有这些发现进一步支持肠道菌群参与TMAO产生的观点。有学者研究了饮食、微生物组代谢和疾病表观遗传学之间的相互作用，发现TMAO的相关基因与大肠癌的相关基因在免疫系统、细胞周期、癌症途径和Wnt信号通路中有着共同的基因通路，所以TMAO可能是连接高蛋白高脂肪饮食、肠道微生物群代谢和大肠癌风险的一个重要的中间标志物[32]。
3.4硫化氢
蛋白质含量高的食物残渣可以刺激硫酸盐还原菌的生长。硫化氢是由硫酸盐还原菌所产生，蛋白质的最终代谢产物是硫化氢。硫化氢具有促进炎症发生和遗传毒性物质的作用，表明与大肠癌的发展有一定关系[33]。硫化氢会引发细胞增殖、分化、凋亡和炎症，并最终导致肠上皮细胞的恶性转化[34]。硝酸盐是没有毒性的，但在肠道菌群的作用下降解成的亚硝酸盐是有毒性的。
硝酸盐通过饮食或饮水摄入后，非常容易被肠道菌群所产生的硝酸还原酶还原成具有活性和毒性的产物亚硝酸盐。亚硝酸盐与含氮化合物，如胺类、氨基化合物、甲基脲素结合后产生亚硝基化合物，而亚硝基化合物是高度致癌物。这种反应是在肠道PH值呈中性环境下或是在肠道菌群的作用下发生的[35]。除此之外，粘蛋白作为氨基酸代谢的中间产物是与肠道菌群合作的诱变剂[36]。而肠道菌群分泌的许多酶，肽和其他含氮物质都参与激活和调节肿瘤发生中的重要信号分子和信号传导途径[37]。
4小结
肠道菌群和宿主在生理条件下保持动态平衡。当这种平衡被破坏时，整个微生态系统都会发生显著的改变[38]。肠道菌群，代谢产物和宿主之间的协同作用在大肠癌的发生和发展中起着关键作用。首先，微生物是大肠癌的起始因素。肠道菌群分布和丰度的变化导致炎症和免疫反应并诱导肠粘膜细胞的恶性转化[39]。其次，流行病学调查表明，癌前病变患者包括炎症性肠病（IBD）和肠息肉患者的肠道菌群的平衡被明显破坏[40]。第三，肠道菌群的各种代谢产物可以直接或间接地促进大肠癌的发展[41]。肠道菌群失调也可导致人体内代谢产物异常，从而对大肠癌的发生发展有所影响。第四，肠道微生态学有助于通过重建肠道微生态平衡来预防肿瘤发生[42]。总之，大肠癌是一种由于菌群失调而诱发的疾病，并且人们对这种疾病在分子水平上的认识发生了变化。目前肠道微生态和代谢组学已经成为研究热点，在各个领域的应用也越来越广泛。随着高通量技术的发展，我们相信能更确切地了解到肠道菌群在大肠癌中的作用机制，为今后的诊断、治疗提供更有效的方法。
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