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摘要：肠道菌群及其代谢产物对于维持机体免疫平衡状态非常重要，其代谢产物与心血管疾病密切相关。本文主要综述肠道菌群代谢产物内毒素、短链脂肪酸及氧化三甲胺与心血管疾病的相关性。
关键词：菌群；氧化三甲胺；脂多糖；短链脂肪酸
本文引用格式：刘宇慧,张萍.肠道菌群代谢产物与心血管病的相关性研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(93):44,47.
0引言
肠道是机体最大的免疫器官，其中定植着数量众多、种群复杂的微生物，数量约为人体细胞总数的10倍，肠道微生物组被称为“人体第二基因组”[1-2]。人类的肠道菌群主要归为9个门，包括厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌（Actinobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）、疣微菌门Verrucomicrobia、蓝藻菌门（Cyanobacteria）、螺旋体门（Spirochaeates）和VadinBE97。在健康人体的胃肠道细菌中厚壁菌门和拟杆菌门占90%以上，为优势菌群，包括拟杆菌属、普氏菌属、卟啉单胞菌属、梭状芽孢杆菌、柔嫩梭菌属、真杆菌属、瘤胃球菌属和乳杆菌属等。随着基因组高通量测序技术的发展，应用基因组学和代谢组学，为研究人体肠道菌群的组成和结构提供了有力工具[3]。肠道菌群结构及其代谢产物对于维持机体免疫平衡状态以及与一些代谢性疾病，如糖尿病、高血压、心血管疾病等的相关性得以越来越多的揭示和证明[4-5]。细菌代谢物和衍生成分可能是人体代谢的重要调节器，本文从细菌代谢产物内毒素、主要代谢产物短链脂肪酸以及代谢衍生物氧化三甲胺与心血管病的相关研究做一综述。
1内毒素
内毒素(lipopolysac-charide,LPS),是革兰阴性菌细胞壁脂多糖成分，菌体死亡裂解后释放出来，肠道菌群死亡崩解是内毒素的重要来源，可以进入血中引起内毒素血症，可诱发系统性炎症与败血症[6]。以动脉粥样硬化为基础的心脑血管疾病目前发病率及死亡率居于第一位。研究动脉粥样硬化的发病机制,早期诊断早期治疗，可以有效降低心脑血管疾病的病死率以及致残率。其中内毒素由于其广泛的生物学作用,越来越引起人们的关注。有学者通过大规模的关于动脉粥样硬化危险因素的流行病学调查研究结果表明,在516例被调查者的血样中内毒素平均水平为14 pg/mL。在内毒素水平>50 pg/mL的被调查者中,5年后动脉粥样硬化的发生率比其他被调查者高3倍,且吸烟因素与动脉粥样硬化的发生呈明显正相关[7]。
长期的内毒素刺激与动脉粥样硬化发生过程相关：LPS结合蛋白（LPS binding protein，LBP）在肝脏内合成并释放到血液中。LPS与平滑肌细胞的作用是通过LBP/sCD14途径介导的。它可以激活平滑肌细胞分泌细胞因子和粘附因子,引起它的迁移、增殖,导致动脉粥样硬化。血液中的LPS与LBP结合后再与CD14受体结合。CD14是LPS高亲和力受体,位于细胞膜上的为Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)，主要存在于单核巨噬细胞表面,LPS-LBP-TLR4结合后可以启动NF-κB信号通路并产生炎性细胞因子，巨噬细胞激活后释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6等,这些细胞因子促进炎症形成，促进巨噬细胞最终形成泡沫细胞；并可以通过激活MAPK和核因子，进一步促进血管平滑肌细胞的迁移和增殖,促进粥样斑块的形成,最终形成动脉粥样硬化[8]。内毒素还能够在体内刺激平滑肌细胞表达纤维蛋白原溶酶原活化物抑制物(PAI)和PAI-1,平滑肌细胞的这种蛋白溶解作用对于细胞的迁移起着重要作用，越来越多的学者认为PAI是冠心病的独立危险因素。
单核/巨噬细胞向血管内膜下的移动,平滑肌细胞向内膜的迁移、增殖都被认为是动脉粥样硬化斑块形成的重要过程。内毒素参与了动脉粥样硬化的这些过程,但要确立“内毒素是动脉粥样硬化的危险因素”,还需要进行更深入的研究,还有赖于微量内毒素注射复制动脉粥样硬化模型的成功,以及对动脉粥样硬化患者内毒素含量的流行病学调查。
2短链脂肪酸
随着肠道菌群相关领域的研究深入，人们发现其代谢产物短链脂肪酸对于机体也有重要作用，与多种疾病有着密切的关系。肠道菌群的代谢产物短链脂肪酸与机体的关系也越来越引起研究者的关注。短链脂肪酸（Short chain fatty acids，SCFAs）是指碳原子数目小于6的脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、丁酸以及戊酸与己酸，其中主要为乙酸、丙酸、丁酸[9]。SCFAs是肠道菌群的主要代谢产物，可以参与调节机体物质和能量代谢。这些SCFAs可以作为沟通微生物群与免疫系统之间的桥梁，通过调节G蛋白偶联受体（FFAR2，FFAR3，GPR109a和Olfr78）的活化来调节IECs和白细胞的发育，活化及功能；并且可以调节酶和转录因子的活性，包括组蛋白乙酰转移酶和脱乙酰酶和缺氧诱导因子。动物实验也表明，静脉添加SCFAs能够较好维持肠绒毛的高度和隐窝深度，增加肠黏膜细胞生长能力，降低三磷酸吡啶核苷酸（TPN）引起的肠上皮萎缩，并且可以保持肠黏膜形态及维持肠上皮细胞的完整性。肠道菌群发酵产生的SCFA，约95%被结肠吸收，经过代谢为人体提供约10%左右的能量。其中乙酸进入肝脏代谢，作为胆固醇合成底物；丙酸则吸收运送至肝脏参与糖、脂代谢，并抑制胆固醇的合成；丁酸在结肠上皮细胞吸收利用作为其主要能量来源。当丁酸浓度为5mmol/L时可以促进结肠粘液素分泌，增强粘液屏障功能。丁酸盐为肠上皮细胞提供大部分能量，对肠粘膜屏障的正常生理功能及上皮完整性起了重要保护作用[10]。Nancy等研究发现，炎症性肠病病程的发展与丁酸氧化障碍，产生大量TNF-α有关[11]。口服丁酸盐后，宿主固有免疫的防御肽分泌增多，在产生炎性反应之前便可杀死肠炎沙门菌。
SCFAs受体可以分布于不同组织和细胞上，如胰岛素细胞的FFAR2与FFAR3，神经细胞的FFA3，白细胞的FFA2等，因此对大脑、肌肉、呼吸道、白脂肪组织、褐脂肪组织以及血管生理的功能，具有广泛的调节作用[12]。肠道菌群结构的改变，导致SCFAs各组分的改变，与心血管、糖尿病等很多代谢疾病的发生过程相关。有研究发现，在以药物血管紧张素Ⅱ制造的高血压大鼠模型中，其肠道菌群的丰度降低，产乙酸盐和丁酸盐的细菌减少。给小鼠静脉注射丙酸酯可引起血压快速下降，并于几分钟后迅速恢复，这种快速的作用推测可能是通过血管扩张来实现的,主要是由表达在血管内皮细胞的GPR41介导，而且GPR41基因敲除的小鼠相对于野生型表现为舒张性高血压[13-14]。
3氧化三甲胺
含三甲胺基团的化合物经肠道微生物裂解生成三甲胺（TMA）,循环至肝脏中可进一步被黄素单氧化酶（FMO）氧化为氧化三甲胺（TMAO）。FMO3在肝脏中表达量最高。TMAO与粥样硬化关系密切，可以促进巨噬细胞形成泡沫细胞，沉积血管壁；增加血小板活性和凝集能力，最终导致血栓形成[15]。能裂解成TMA的化合物主要有胆碱、磷脂酰胆碱、肉碱、甜菜碱等，主要来源于肉蛋类等动物膳食中。有研究发现，3,3-二甲基-1-丁醇（3,3-dimethylbutanol，DMB）可以抑制TMA的形成，从而降低血液中的TMAO水平，干预终止胆碱对动脉粥样硬化的促进作用[16]。
DMB是一种天然化合物，存在于红酒、橄榄油以及葡萄籽油中，这些恰是地中海式饮食的组成部分。通过膳食结构的调整，改变和调整肠道菌群结构，有可能为心血管病的机制研究及预防和干预心血管病提供新的策略[17]。
参考文献
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