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摘要：近年来，随着广谱抗生素、糖皮质激素的反复应用，慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者合并侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的报道逐年增加。由于COPD患者合并IPA的临床症状不典型，及时诊断较困难，导致该疾病在临床上常因延误诊治使其预后较差。本文主要就COPD患者合并IPA诊治方法的近期进展做一综述，以期提高COPD合并IPA的早期诊断率，从而降低死亡率、改善预后。
关键词：慢性阻塞性肺疾病；侵袭性肺曲霉菌病；危险因素；辅助检查
本文引用格式：张雪燕,王键玮,喻昌利.慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(66):59-61.
0背景
慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以持续性气流受限为特征的疾病。侵袭性肺曲霉菌病(Invasive pulmonary aspergillosis,IPA)是由真菌菌丝侵入支气管壁和伴发小动脉而引发的一种侵袭性疾病，是一种高发病率、高死亡率的诊断和治疗难题，常见于免疫功能低下的患者。近年来，在COPD背景下报道的IPA发病率逐年增加。COPD患者的IPA及时诊断较困难，导致该疾病在临床上常因延误诊治使其预后较差。本文通过整理国内外COPD合并IPA相关文献，对其病原学特征、临床表现、诊断方法及治疗的最新研究进展进行整理，以加深对COPD合并IPA的认识。
1COPD继发IPA的病原学特征及分类
大多数IPA由曲霉菌属引起，曲霉菌是一种广泛存在于土壤、水、食物和空气中的环境真菌，可引起人类广泛的感染。目前已知有250多种曲霉菌，但据认为只有不到40种会导致人类感染[1],人体普遍通过吸入曲霉菌分生孢子而暴露。烟曲霉是最常见的菌种，也是引起严重侵袭性疾病的最常见原因（约占80%-90%），人类经常接触它[2]。在健康的寄主体内，分生孢子通过免疫防御被迅速从肺部清除[3]，然而，在一些免疫功能低下的患者，如COPD、肺部有空洞或哮喘患者中，烟曲霉可逃避宿主免疫反应，定植或侵入气道导致疾病[4]。
IPA分为两大类：气道侵袭性曲霉菌病和血管侵袭性曲霉菌病。气道侵袭性曲霉菌病占侵袭性曲霉菌病的15%-30%，其特征是支气管[5]基底膜深部存在曲霉菌；血管侵袭性曲霉菌病血管浸润形态的组织学特征是真菌菌丝[5]侵入和阻塞中小型肺动脉。
2COPD继发IPA的危险因素
这种机会性疾病主要发生在免疫功能低下的宿主中，如血液恶性肿瘤、异体骨髓移植、实体器官移植和晚期HIV感染等。除了这些高危人群外，许多IPA病例在非传统宿主中也有报道，尤其是COPD患者[6]。近年来，在COPD患者中发生曲霉菌感染的报道逐年增加[7]，COPD合并曲霉菌感染的死亡率可达72%-95%。COPD患者气道真菌定植与肺功能恶化相关[8]，同时COPD患者多数有吸烟史，因吸烟引起的肺上皮结构改变可促进病原菌粘附[9]。综合相关研究结果，COPD继发IPA的综合因素包括:(a)长期或反复使用类固醇激素；(b)频繁的住院和广谱抗生素的应用,有利于真菌病原体的定植；(c)肺架构中的结构变化与纤毛清除能力下降；(d)并存状况如糖尿病或营养不良[10]等。
3COPD继发IPA的临床表现
COPD继发IPA的临床表现是非特异的，典型症状包括发热、胸痛、呼吸短促、咳嗽或咯血等，症状因免疫状况而有显著差异。相关研究显示，在IPA中性粒细胞缺乏症患者中，发热、胸痛、咳嗽的发生率分别为95%、67%、33%；IPA非中性粒细胞缺乏症患者发热、胸痛、咳嗽的发生率分别为70%、28%、11%[11]。有趣的是，与非中性粒细胞减少症患者相比，中性粒细胞减少症患者的咯血发生率可能并不高[11]。
4COPD继发IPA的辅助检查
4.1实验室检查
4.1.1半乳甘露聚糖检测
半乳甘露聚糖(GM)是曲霉菌细胞壁的一种多糖成分，由生长的菌丝和萌发的孢子/分生孢子[12]释放。侵袭性曲霉菌病患者的外周血(血清和血浆)、肺泡灌洗液（BALF）、尿液、脑脊液或胸膜液中均可检测到GM[13]。因此，BALF的GM检测已成为诊断IPA的标准[12]。此外，血清GM也被认为是侵袭性曲霉菌病治疗分层和预后预测的一个有前景的标志物[14]。由于可能会出现假阳性结果，因此必须考虑诸如联合用药、潜在疾病、影像学发现和临床症状等因素，以正确预测GM水平。
4.1.2聚合酶链反应(PCR)
聚合酶链反应(PCR)自上世纪90年代以来已用于IPA的诊断。但该测试既不能确认也不能排除高危患者的IPA诊断。与单纯PCR相比，将PCR与另一种生物标志物结合使用，可以提高灵敏度或特异性。相关研究表明，BALF的PCR与GM相结合，其总灵敏度为97%，特异性为89%[15]。因此，PCR和来自BALF的GM的结合似乎在不牺牲特异性的情况下增加了对IPA诊断的灵敏度，这为更快速地诊断侵袭性曲霉菌病提供了另一个潜在优势[16]。
4.1.31,3-β-d-葡聚糖(BDG)
1,3-β-d-葡聚糖(BDG)是包括曲霉菌在内的大多数致病真菌细胞壁的组成成分，可作为侵袭性曲霉菌病的非特异性标志物[17]。但其特异性较低，在念珠菌或肺囊虫定植时也可呈阳性[18]。重要的是，肠道微生物易位可能导致BDG检测结果阳性，因此在解释BDG检测结果阳性时，应考虑患者的潜在病情、近期手术和粘膜炎的存在[17]。
4.1.4Point-of care testing（POC）
近年来侵袭性曲霉菌病的Point-of-care(POC)诊断引起了相关学者的极大兴趣[19]。目前，市面上有两种侧流式装置试验(LFD)可以用于POC诊断：新形成的ce标记的曲霉菌特异性LFD通过jf 5单克隆抗体检测曲霉菌在活跃生长过程中分泌的细胞外甘露醇蛋白抗原[20]。该测试已被证明具有良好的性能，尤其是在BALF中[20]；目前第二种针对IPA的POC测试，半乳甘露曲霉侧流实验检测半乳甘露聚糖的方法被开发出来，并进行了ce标记[21]，进一步明确POC对IPA的诊断。在不久的将来，可能会有第三种POC检测方法可用，即使用半乳糖呋喃糖特异性单克隆抗体(mAb476)的侧流试纸法，该测试已在人类尿液样本中显示出良好的性能，目前正在等待外部验证[22]。
4.1.5TAFC测试
为了获得生长所需的铁并克服宿主对铁的限制，曲霉菌分泌低分子质量的铁螯合剂，即所谓的铁团[23]。烟曲霉分泌最多的铁孢子是三乙酰基褐藻碱C(TAFC)[23]。TAFC在血液中半衰期短，在感染部位积累，并以完整的[12]形式由肾脏迅速排泄。在BALF中，TAFC被证明是IPA的独立生物标志物，当联合使用时，可以提高BALF GM检测侵袭性曲霉菌病的性能[24]。在尿液中，TAFC归一化为尿肌酐，显示出与报道的血清和BALF中GM测定相似的敏感性和特异性，这为进一步探索这种有前景的生物标志物[25]提供了依据。
4.1.6细胞因子检测
曲霉菌感染会导致几种细胞因子水平升高，尤其是IL-8,IPA患者的血液和BALF中可检测到IL-8[26]。近年来，高血清IL-8水平(>300 pg/mL)已被证明对侵袭性曲霉菌[20]具有高度特异性。此外，当联合BALF PCR时，血清IL-8对IPA也具有高度特异性。
4.1.7其他生物标记物和测试
其他真菌学检测侵袭性曲霉菌的方法为检测呼出空气中的挥发性有机化合物，这可能需要依靠检测真菌次生代谢产物的特征来诊断[27]。另一种血液生物标志物是双(甲基硫)胶质毒素。双(甲硫基)胶质毒素是胶质毒素的非活性衍生物，是一种真菌次生代谢产物，因其具有较高的生物活性而引起专家极大的兴趣[28]。这两种方法在进入临床常规测试之前都需要外部验证。
4.1.8微生物检查
镜检和培养是诊断IPA的基础，但许多IPA患者的培养呈阴性。镜检和培养(包括痰液和BALF)的阳性预测值(PPV)取决于宿主因素。痰液留取方便、送检迅速，所有痰液曲霉培养阳性的患者仅有10%被诊断为IPA，另外，需要注意的是，痰培养结果阴性的患者也不能完全除外IPA。纤维支气管镜检查是针对高度疑似IPA患者的一个安全有效的检查，方便获得下呼吸道标本进行真菌培养，但是对于晚期COPD患者，由于肺功能差，故不适合行支气管镜检查。
4.2影像学检查
IPA放射学的发现是可变的，并且随着宿主因素的不同而有显著的不同。胸部计算机断层扫描(CT)是诊断IPA的经典影像学方法。在典型的中性粒细胞减少患者中，血管浸润性形态的组织学特征是真菌菌丝[29]侵入和阻塞中小型肺动脉。典型的CT表现[29]为大结节，周围有磨砂玻璃衰减，称为晕征，反映血管侵入和出血进入周围真菌感染的区域。随着中性粒细胞减少症的缓解，结节内或实变内的空化常常同时发生。在这个晚期，坏死的肺碎片从邻近的肺实质分离，形成一个类似于曲霉菌瘤的气月牙征。尽管晕轮征和空气新月征是典型的IPA成像标志，但其均发生在小于10%的中性粒细胞减少症患者中，很少发生在非中性粒细胞减少症患者[30]中。
一种有趣的IPA诊断新模式是抗体引导PET/MRI(免疫PET/MRI)。给予64-Cu-DOTA标记的单克隆抗体mJF5给感染烟曲霉的嗜中性粒细胞小鼠，结合PET扫描可以定位感染的肺组织，能够区分曲霉与病原菌，能够区分曲霉诱导的炎症与无菌炎症。用另一个单克隆抗体(mAb)成像，荧光团(DyLight650)标记的mAb，显示侵袭性菌丝的定位。但目前尚不清楚免疫PET/MRI在免疫能力强的患者、肺外IA患者和坏死组织[31]患者中的工作效果如何。因此，免疫PET/MRI的未来研究是必要的。
4.3组织活检
肺组织组织病理学检查与阳性培养是诊断IPA[8]的金标准。肺组织活检发现分支的尖锐菌丝连同标本曲霉培养阳性是IPA的诊断标准。同时，组织活检也能鉴别诊断其他肺部疾病，如细菌感染、肿瘤等。但组织活检为有创性操作，通常会受到患者病情的限制。
5COPD继发IPA的治疗
5.1治疗药物
5.1.1两性霉素B
两性霉素B(AmB)是一种多烯类抗真菌药，与麦角甾醇结合在真菌膜上形成小孔，导致细胞死亡。它被用于侵袭性曲霉菌病、粘液菌病、隐球菌脑膜炎和侵袭性念珠菌病的治疗。AmB的不良反应包括发热、肾毒性、低钾血症、镁消耗和过敏反应[32]。接受AmB治疗的患者中，有很大一部分经历了输液相关反应或肾毒性。然而，Amb相关的肾毒性通常是可逆的，停药后肾功能恢复正常。通过改变剂型可大大降低AmB的不良反应，有几种脂质配方可供选择：AmB脂质复合物(ABLC)、脂质体AmB(L-AmB)、AmB胶体分散体(ABCD)。在脂质制剂中，因为与脂质的复合物使AmB稳定在自缔合状态[33]，故AmB无法与人细胞膜的胆固醇相互作用，从而减少了其不良反应。
5.1.2三唑类
目前临床上用于治疗曲霉菌感染的三唑类抗生素包括：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、异丙康唑、拉韦康唑、阿耳巴康唑。麦角甾醇对膜流动性和不对称的生物调节活性决定了真菌细胞膜的完整性，唑类利用三唑环上氮原子与P450（CYP450）蛋白发生作用，从而抑制14α-羊毛甾醇脱甲基,导致甲基化固醇的替换膜和麦角固醇的损耗,使真菌细胞膜的合成受阻，渗透性增加，最终导致真菌细胞溶解死亡。伏立康唑是治疗曲霉病、丝孢菌病、镰刀菌病和假丝酵母菌病的首选药物，口服具有良好的生物利用度。伏立康唑的不良反应包括视觉障碍、肝功能受损、发热、皮疹、恶心、呕吐、幻视、幻听、心率失常及呼吸紊乱等。多项研究表明，伏立康唑的治疗效果及不良反应的发生与药物血药浓度、患者性别、年龄等多种因素有关。伏立康唑经肝脏代谢，在成人中呈非线性药动学特征，伏立康唑以CYP2C19途径为主，CYP2C19等位基因的多态性导致了人群中伏立康唑代谢快慢的差异，从而导致血药浓度的显著变异[34]。研究表明[35]当血药浓度大于5.5mg/mL时，容易发生不良反应，故其血药浓度的监测较为重要。
5.1.3棘白菌素类
棘白菌素类（echinocandins）药物是一类比较新颖的抗真菌药，包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。其作用机理是通过非竞争性的抑制1,3-葡聚糖合酶干扰细胞壁生物合成。此类药物口服的生物利用度低，目前临床均为静脉给药，药物很少透过血脑屏障。由于哺乳动物细胞内不存在（1，3）-β-D葡聚糖合成酶，故该类药物不良反应较少，一般仅有头痛、静脉炎、恶心、呕吐等不良反应。
5.1.4治疗侵袭性曲霉病的新药物
目前有许多治疗曲霉菌病的有希望的新疗法正在开发中。1）一种新的棘白菌素CD101作为一种每周一次的剂量选择，用于预防和治疗包括侵袭性曲霉菌在内的在内的一些侵袭性真菌感染[36]。2）E1210(Eisai公司，东京，日本)正在研究一种新的药物，其目标是破坏细胞壁中的糖基磷脂酰肌醇(GP1)蛋白，从而抑制真菌生长[37]。3）ASP2397(美国加利福尼亚州圣地亚哥Vical公司)是一种新型的抑制铝铁螯合作用的药物，在针对曲霉菌的I期临床试验中显示了良好的前景[38]。
5.2支原体病毒治疗侵袭性曲霉菌病
随着目前对使用噬菌体治疗细菌感染的兴趣重燃，研究支原体病毒作为侵袭性曲霉菌病的新治疗方案是顺理成章的下一步。与细菌中的噬菌体相似，真菌中也发现了支原体病毒，有研究利用Cryphonectria hypovirus 1(cv-1)对欧洲板栗枯萎病进行了有效的疾病控制[39],表明支原体病毒也可用于治疗干预，因此支原体病毒治疗侵袭性曲霉菌病未来有可能作为对抗侵袭性肺曲菌病的另一种策略。
5.3外科手术治疗
对于大咯血、病灶局限的肺曲霉病患者可考虑行手术治疗。除此之外，手术切除还需要综合考虑患者的免疫状态、是否为单发病灶、手术并发症及手术的风险。
6总结
当前COPD合并IPA的临床诊治仍存在许多难题，虽然曲霉病的早期诊断虽然已有一些进展，但应用价值仍然十分有限。因此在临床中，对于高度怀疑IPA的COPD患者应尽可能采用多种实验室检查方法来辅助诊断，另外，仍需更多研究致力于曲霉病的早期诊断及治疗，以指导临床及时进行干预，从而降低死亡率、改善预后。
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