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摘要：多发性骨髓瘤为浆细胞恶性增殖性肿瘤，近年来随着蛋白酶体抑制剂的普及，多发性骨髓瘤患者的生存期明显延长，随之而来的并发症问题却越来越凸显，其中感染问题最为突出，掌握熟悉多发性骨髓瘤感染的高危因素及常见菌种对于感染的诊治至关重要。
关键词：多发性骨髓瘤；感染
本文引用格式：吴丹,李满福,耿惠.综述多发性骨髓瘤感染特点[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):123-124.
Summary of Multiple Myeloma Infection
WU Dan1,LI Man-fu2,GENG Hui3*
(1.Graduate School,Qinghai university,Xining Qinghai;2.Golmud People's Second People's Hospital,Golmud Qinghai;3.Blood specialty,Qinghai University Affiliated Hospital,Xining Qinghai)
ABSTRACT:Multiple myeloma is a malignant proliferative neoplasm of plasma cells.In recent years,with the popularization of proteasome inhibitors,the survival period of patients with multiple myeloma has been significantly prolonged,but the problems of ensuing complications have become more and more prominent.Among them,infection is the most prominent problem.It is essential to be familiar with the high risk factors and common strains of multiple myeloma for the diagnosis and treatment of infection.
KEY WORDS:Multiple myeloma;Infection
0引言
多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是浆细胞的恶性增殖性疾病，B细胞分化为浆细胞过程出现异常，从而产生大量的单克隆免疫球蛋白链或轻链（M蛋白），使正常多克隆浆细胞增殖和多克隆免疫球蛋白分泌被抑制，最终并发骨质破坏、感染、贫血、高钙血症、肾功能不全等临床表现。多发性骨髓瘤（MM）发病率以中老年为主，在西方国家多发性骨髓瘤的平均发病年龄约69岁，而在我国为59岁，男女比例为1.54：1[1]。流行病学调查显示，近年来，多发性骨髓瘤发病率逐年上升，在全世界范围内新发病例数约为86000，发病率达到13%，已位于血液恶性肿瘤第2名[2]，据统计，每年约有52000人死于MM，中国年龄标标准化死亡率达3.74/100000[3]，随着蛋白酶体抑制剂等化疗药物在临床普及，极大的改善多发性骨髓瘤患者总生存期及无进展生存期，然而在治疗过程中多发性骨髓瘤患者并发症问题越来越凸显，其中最重要的并发症为感染，通过大量的研究表明：多发性骨髓瘤患者死亡的首要原因和患者接受自体干细胞移植后发生院内死亡的主要原因都来源于感染，感染不仅会给患者身心带来很大的负担，而且会增加医疗负担[4-9]。所以掌握MM患者感染常见菌种，对存在高危因素及已经发生感染的患者给予积极防治对于改善骨髓瘤患者预后有重要意义。本文章在阅读大量国内外文献基础上围绕多发性骨髓瘤合并感染的影响因素、感染机制、临床诊治的现况进行综述。
1MM合并感染的高危因素
①高血糖状态：这与目前MM治疗方案中含糖皮质激素治疗导致高血糖有关，糖皮质激素通过促进糖异生及肝糖原分解，抑制外周组织对葡萄糖的摄取与利用等途径，使葡萄糖生成增加，同时糖皮质激素增加了外周胰岛素抵抗，抑制了胰岛素的产生，最终导致糖代谢紊乱，感染极易发现在高血糖状态下[6,9,10]。有研究表示当葡萄糖浓度达250 mg/dL的可导致吞噬细胞功能受损和杀菌活性下降[11]。
②Durie-Salmon分期体系以及骨髓瘤国际分期体系(ISS)III期：无论是DS分期还是ISS分期，分期等级越高，提示肿瘤负荷更重，异常肿瘤细胞越多。MM患者大量的单克隆球蛋白生成，抑制正常多克隆免疫球蛋白产生，正常免疫功能球蛋白的数量降低，引起免疫功能的下降，增加了感染机会[5-6,8,10,20]。
③中性粒细胞减少：MM患者接受化疗后化疗药物毒性导致骨髓抑制发生，引起显著的中性粒细胞计数减少，同时也降低了粒细胞的趋化、迁移、吞噬、杀菌功能，加剧了免疫缺陷[12]，当中性粒细胞计数降低时感染的发生率升高，特别是当存在粒细胞缺乏症（中性粒细胞<0.5×109/L）时感染发生率显著增加，明显增加多发性骨髓瘤患者住院化疗感染风险，而当发生严重粒细胞缺乏时，这种风险明显升高，有研究表明当中性粒细胞低于0.1×109/mL时，感染风险将增加至24%至60%[13-14,20]。
④淋巴细胞降低：淋巴细胞分化为致敏T淋巴细胞，启动细胞免疫机制，将参与到抗感染过程中，是体内最重要的感染细胞，其数量和质量的变化可以反映机体免疫功能的状况，当多发性骨髓瘤患者化疗后淋巴细胞下降，其介导的细胞毒性作用以及所释放的细胞因子下降，使机体细胞免疫下降，导致抗肿瘤增殖及抑制肿瘤转移的能力下降同时增加了感染的风险[6,12]，有文献报道淋巴细胞<0.7×109/L时，机体已不能有效的参与清除病原体过程，当发生持续1周的严重的淋巴细胞减少（淋巴细胞<0.3×109/L），将导致机体发生危及生命的重症感染[13]。
⑤硼替佐米：硼替佐米作为正式批准用于多发性骨髓瘤治疗的蛋白酶体抑制剂，能够延迟MM患者的肿瘤细胞的生长、诱导肿瘤细胞凋亡以及抑制血管新生，硼替佐米有效的延长多发性骨髓瘤患者生存期，但研究表明MM患者在接受硼替佐米治疗发生严重感染的风险反而较高，硼替佐米用于免疫系统严重累积性功能障碍患者难治/进展性疾病的抢救治疗，强度的化疗导致的MM患者免疫功能进一步缺陷，这被认为是硼替佐米治疗患者感染率最高的主要原因[7,15]。
⑥年龄：年轻和老年MM患者感染风险的增加，文献显示65-74岁人群感染率为26%，且75岁以上人群感染发生率达到37%，老年人合并多种基础疾病，尤其是合并心肺功能不全时对化疗耐受性大大的降低，导致化疗后出现更明显的骨髓抑制，故而更易感染[4]。而较年轻的患者中，根据瑞典骨髓瘤登记处的数据，较年轻的患者在更大程度上暴露于新药物及大剂量的药物和干细胞移植，都是导致感染增加的原因[4,15]。
⑦高ECOG评分：ECOG评分主要评价患者体能状况，高ECOG表示患者体能状况极差，甚至需要患者长期卧床，极易发生坠积性肺炎，胃肠蠕动减慢导致纳差、消化不良等负氮平衡，患者免疫功能进一步下降，极大的提高的MM患者发生感染，体能状况越差越容易发生医院感染[6,9,16]。
⑧住院时间：MM患者自身免疫功能低下，随着患者暴露于医院环境时间越长，发生交叉感染的机会越大，另一方面由于免疫功能障碍以及广谱抗生素使用，使定植菌势力越发猖獗，在这种情况下它们转化为条件致病菌增加感染的发生[10]。
2MM患者发生感染的机制
多发性骨髓瘤患者首先最典型病理机制是免疫障碍，因疾病产生大量的单克隆免疫球蛋白，而正常的多克隆免疫球蛋白生成受到抑制，严重影响患者免疫功能，尤其是损害体液免疫功能，使得该类疾病患者极易发生感染。其次糖皮质激素以及强烈的化疗，这些治疗在杀死肿瘤细胞同时也会对患者免疫功能造成再次打击，以硼替佐米为例，硼替佐米能够阻断NF/KB信号通路使Th1细胞、CD+4T细胞减少，T细胞增生受抑制，降低细胞免疫功能，硼替佐米还可以阻止核因子κB(NF-κB)活化，阻断T细胞在同种异体反应中的活化，增殖和存活[17]。除此而外树突细胞和NK细胞异常。最后抗肿瘤药物、免疫抑制剂的应用破坏了机体防御系统，为病原菌的入侵创造了条件。
3抗感染治疗
多发性骨髓瘤患者发生感染，在社区获得性感染的情况下，感染革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的概率不分伯仲，而当发生医院内感染时，往往以革兰阴性细菌可能性大[9,16,18]，多发性骨髓瘤作为血液恶性肿瘤，常常发生反复感染，尤其多发性骨髓瘤患者化疗后发生医院内感染，因存在骨髓抑制，根据临床经验常常需要给予强有力的抗感染治疗，当然进一步完善病原学检测，根据培养及药敏结果进一步治疗非常重要。另外真菌感染也是一个不容忽视的问题，因真菌检测阳性率低，而多发性骨髓瘤患者存在免疫低下且反复感染，存在真菌感染的高危因素，研究表明应用伏立康唑预防性抗真菌治疗对这类MM患者有效。另外有研究表示皮下免疫球蛋白治疗的患者每年严重感染的数量显著减少[9,19]。
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