STAT3信号通路在多发性骨髓瘤中的作用及相关的药物治疗进展论文

SCI论文（www.lunwensci.com）:

摘要：信号转导和转录激活信号通路，即STATs信号通路，在不同的生物学过程中发挥着重要作用，包括免疫反应，造血过程以及神经发生等。 在STAT成员中，STAT3在细胞增殖、存活与分化中发挥着至关重要的作用。虽然在生理条件下，STAT3的激活是短暂的，但在高比例的实体 和恶性血液瘤中，STAT3会持续激活，从而促进肿瘤的发生发展与恶性转化。多发性骨髓瘤是一种血液学恶性肿瘤，其特征是骨髓中血浆细 胞的恶性克隆增殖。STAT3信号通路在多发性骨髓瘤中持续激活，促进了其增殖分化，也是多发性骨髓瘤难以完全治愈的原因之一。在本文中， 我们总结了有关STAT3相互作用因子在多发性骨髓瘤中作用的数据，并讨论其发生作用的具体机制以及靶向该通路对于多发性骨髓瘤的相关 治疗进展。

关键词：STAT信号通路；多发性骨髓瘤；细胞增殖；细胞生存

本文引用格式：任皓川,卢娜.STAT3信号通路在多发性骨髓瘤中的作用及相关的药物治疗进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(30):53-54.

        ABSTRACT: Signal transduction and transcriptional activation signaling pathway, namely STATs signaling pathway, plays an important role in different biological processes, including immune response, hematopoietic process and neurogenesis. STAT3 plays an important role in cell proliferation, survival and differentiation among STAT members. Although the activation of STAT3 is transient under physiological conditions, it will continue to activate in a high proportion of solid and malignant hematomas, thus promoting the occurrence, development and malignant transformation of tumors. Multiple myeloma is a hematological malignancy characterized by malignant clonal proliferation of plasma cells in bone marrow. STAT3 signaling pathway continues to activate in multiple myeloma, which promotes its proliferation and differentiation, and is also one of the reasons why multiple myeloma is difficult to cure completely. In this article, we summarize the data on the role of STAT3 interacting factors in multiple myeloma, and discuss the specific mechanism of its action and the progress of targeted therapy for multiple myeloma.
        KEY WORDS: STAT signaling pathway; Multiple myeloma; Cell proliferation; Cell survival  

0引言

        细胞内的信号转导,允许来自细胞外的刺激从细胞表面传输 到细胞内的多个靶点，从而调节细胞的生物学功能。信号转导 子和转录激活子（STATs）是一个胞质转录因子家族，参与多种 信号激活途径，包括内源性和外源性途经，进而参与细胞增殖、 凋亡、炎症反应和血管生成⑴。STAT家族由7个成员组成，包括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5P 以及 STAT6， 它们共享保守结构域⑵。在STAT蛋白家族中，STAT3因参与多 种促炎细胞因子和生长因子刺激的促癌信号通路，以及细胞内多 种信号转导通路而备受关注。多发性骨髓瘤是美国第二大最常 见的血液学癌症，每年新增加约30000多例，约占所有癌症死亡 的2%^[3]_o在多发性骨髓瘤中，可能是由于肿瘤微环境中产生的 分子上调了上有信号通路，从而导致了 STAT3信号通路的持续 激活。这种过度激活促进了多发性骨髓瘤中参与细胞增殖（如 Cyclin D1，c-Myc）、细胞存活（如 Bcl-XL ，suivivin ）、免疫抑制（如 IL-10）、炎症反应（如COX-2, IL-17A）等基因的表达，进而参与 肿瘤的起始发生与进展⑷。一些细胞因子和生长因子，如IL-6 和EGF家族成员，以及肝细胞生长因子HGF，通过磷酸化介导 STAT3信号通路的活化，比如IL-6家族细胞因子就能够通过诱 导B细胞分化为抗体形式的浆细胞，来调节细胞分化和生长⑸。 在本综述中，我们讨论了 STAT3信号级联通路在多发性骨髓瘤 中的可能作用，并分析了各种STAT3调节基因在肿瘤增殖、生存 中起到的作用，以及针对STAT3信号通路的药物治疗进展。


1细胞增殖

        STAT3信号通路在细胞因子诱导的多发性骨髓瘤细胞增殖中 起着重要作用。活化的STAT3主要通过刺激与肿瘤细胞增殖相 关的关键癌基因转录，从而促进肿瘤细胞的增殖，如细胞周期蛋 白Cyclin DI、Cyclin B以及cdc2,这些基因参与细胞周期的调节。 我们发现，通过细胞周期蛋白Cyclin D1的表达，活化的STAT3信 号通路能够促进细胞周期由G1期向S期的转变。在骨髓瘤细胞 中，利用腺病毒去抑制STAT3信号通路的活性，发现能够下调细 胞周期蛋白Cyclin D1的表达，从而抑制骨髓瘤细胞的生长，诱导 细胞株凋亡。葫芦素1介导的STAT3信号通路的抑制作用，通过 下调细胞周期蛋白Cyclin B与cdc 2的表达，诱导骨髓瘤细胞发 生G2/M期的周期阻滞效应⑹。在上游细胞因子受体亚基gp130 的诱导下，STAT3信号通路通过上调细胞周期蛋白Cyclin D2, Cyclin D3, Cyclin A以及cdc25a,在G1期向S期细胞周期转变中 起到关键作用，这个过程同时伴随着p21与p27蛋白的表达下调。 在正常的组织中，细胞增殖是由不可逆的有丝分裂以及分裂后的 细胞分化控制。在恶性肿瘤细胞，如多发性骨髓瘤细胞中，部分 肿瘤细胞在c-Myc的调节下，能够逃避这种末端分化口。在骨髓 里细胞中，由gp130介导的STAT3信号通路已被证明上调了几种 促进细胞增殖的基因的表达，如c-Myc,Pim-1和Pim-2^[8]。

2细胞生存

        在多发性骨髓瘤细胞中，STAT3信号通路主要通过促进细 胞增殖和细胞生存从而促进肿瘤的发生发展。细胞凋亡对于维 持细胞的正常生理功能至关重要，而肿瘤的主要特点之一，就是 能够避免程序性的细胞死亡，即细胞凋亡。在许多细胞类型中， Bcl-2蛋白家族被认为是细胞凋亡的重要调节因子，在多种恶性 肿瘤中，如多发性骨髓瘤，Bcl-2家族成员蛋白水平表达异常。研 究发现，抗凋亡Bcl-2家族成员Bcl-xl的表达增加依赖于激活的 STAT3信号通路，这是STAT3信号通路通过阻止细胞凋亡参与肿 瘤细胞发生的最初迹象之一回。Bcl-2家族成员（Bcl-xl, Bcl-2 和Mcl-1 ）以及survivin,这些对肿瘤细胞存活至关重要的抗凋亡 蛋白，是STAT3信号通路的直接靶基因，通过抑制STAT3能够下 调其表达水平。在多发性骨髓中，IL-6是一种重要的生长和生存 因子。在骨髓瘤患者的骨髓单核细胞以及IL-6依赖性的人骨髓 瘤细胞株U266中，发现STAT3信号通路持续激活。此外，U266 细胞对于Fas介导的细胞凋亡具有内在的抵抗作用，抗凋亡蛋白 Bcl-xl的表达水平也很高。阻断IL-6-Jak-STAT3信号通路能够 抑制Bcl-xl蛋白的表达并诱导细胞凋亡，这表明STAT3信号通路 对多发性骨髓瘤细胞的生存至关重要^[10]_o此外,STAT3被证明能 够抑制小鼠p53的表达，从而影响p53介导的细胞凋亡。热休克 蛋白70能够通过在转录水平和翻译后水平上结合与调节各种促 凋亡和抗凋亡蛋白的活性，从而来保护细胞免于凋亡。热休克蛋 白70能够通过抑制JNK诱导的Bcl-2和Bcl-xl蛋白的磷酸化， 并通过维持线粒体稳定性来促进细胞存活。STAT3能够结合到 热休克蛋白70启动子的特定序列，并负责在肿瘤细胞中合成该蛋白,从而介导抗凋亡蛋白的表达，进而调控细胞存活⑴】。

3 STAT3抑制剂

3.1 Betulinic add

       Betulinic acid是1995年发现的三蔣类化合物，最初被报道 是一种黑色素瘤的特异性细胞毒性药物'⑵。在后续的研究中发 现，Betulinic acid可以在肺癌、乳腺癌、结肠癌以及多发性骨髓 瘤中诱导细胞凋亡。Betulinic acid能够抑制STAT3 , SRC激酶 以及JAK的活性，并且诱导SHP-1基因的表达。在多发性骨髓 瘤细胞中，沉默SHP-1基因能够减弱Betulinic acid对于STAT3 信号通路的抑制作用，从而提高下游抗凋亡蛋白表达水平，降低 其诱导细胞凋亡的作用。 

3.2 Butein

        Butein在传统上用于治疗疼痛与血栓性疾病,有研究表明它 对包括多发性骨髓瘤在内的多种癌症具有一定的抑制作用。据 研究表明，Butein以浓度依赖性方式抑制STAT3的激活，最大抑 制浓度在50卩M发生。Butein通过诱导ROS的产生，从而阻断 STAT3信号通路，因此，用ROS清除剂NAC能够抵消Butein对 STAT3的抑制作用^［13］o Butein能够下调细胞存活标志物Bcl-2 ^明

3.3 Capsaicin

      Capsaicin是源于辣椒的一种成分，据报道，Capsaicin能够 通过抑制STAT3信号通路下调Bcl-2、Bcl-xl以及survivin蛋白 表达水平，从而诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡^［14］o同时,Capsaicin 还能够抑制IL-6诱导的STAT3的激活，参与关于细胞增殖、存 活和血管生成相关基因的调控。Capsaicin还能够显著增强硼替 佐米与沙利度胺对于多发性骨髓瘤的治疗作用。在小鼠人骨髓 瘤细胞移植瘤模型中，Capsaicin同样能够抑制肿瘤的生长。这 些结果都表明Capsaicin是一种新型的STAT3激活阻断剂。

3.4 Curcumin

        Curcumin是许多传统草药中的基本成分，重要已被证明 拥有抗炎、抗菌和一定的抗癌活性。近年来，据报道Curcumin 能够抑制包含多发性骨髓瘤在内的多种人肿瘤细胞的生长。 在Bharti等人的研究中发现，在人骨髓瘤细胞株U266中， Curcumin能够抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化和随后的STAT3 核转位"％此外，从22例骨髓瘤患者骨髓中提取CD138阳性 细胞，用Curcumin作用2 h后，能够检测到STAT3与NF-k B 信号通路激活受到抑制，这表明Curcumin能够抑制STAT3信号 通路的激活，同时提高CD138阳性骨髓瘤患者的存活率［响。

3.5 Guggulsterone

         Guggulsterone 一般用于治疗肥胖、糖尿病、高脂血症以及动 脉粥样硬化等，近年来，也被证明对包括多发性骨髓瘤在内的多 种人类肿瘤具有有效的抑制作用^［17］o据报道，Guggulsterone能够 抑制人骨髓瘤细胞株U266细胞中STAT3的激活，以及后续转录 因子的核转位^［181o后续的研究表明，Guggulsterone能够以浓度 和时间依赖性的方式降低了 STAT3与DNA的结合活性。同时, Guggulsterone处理U266细胞后，能够抑制细胞周期蛋白Cyclin D1的表达，同时还能够导致下游caspase-3的活化以及parp蛋白 的分裂。因此，这些结果能够清楚地表明Guggulsterone能够抑制 多发性骨髓瘤细胞细胞增殖，并且诱导caspase-3依赖性凋亡。

3.6 INCB20

        在多发性骨髓里中，由于骨髓环境中产生IL-6的持续刺激， JAK持续激活。INCB是一种小分子JAK激酶抑制剂，抑制JAK 家族全部成员的活性，从而降低激活的STAT3信号活性，能够显 著抑制IL-6持续激活诱导的多发性骨髓瘤及骨髓瘤患者的肿瘤 生长。同时，INCB20还可以通过阻断SGP-2和AKT的磷酸化 来消除IL-6对地塞米松的保护作用。在人多发性骨髓瘤细胞 INA-6小鼠移植瘤模型中，INCB20显著抑制肿瘤的生长。这些 研究表明，JAK及下游信号的中断不仅能够抑制骨髓瘤细胞的 生长和存活，还可以克服细胞因子介导的耐药，从而在临床上为 多发性骨髓瘤的治疗提供一套新的理论基础［项。

4结论与展望

        STAT蛋白最初在正常细胞转导信号中被发现，一开始并 不被认为是癌症治疗的潜在靶点。由于在后续的研究中发现， STAT3在多种恶性肿瘤异常活跃，尤其是多发性骨髓瘤中，并且 在临床肿瘤样本中得到了证实，因此STAT3现在成为肿瘤治疗 极具吸引力的靶点。肿瘤细胞中STAT3信号通路的持续激活使 细胞增殖、生存、血管生成以及免疫反应等正常的生理作用不受 控制，而在体外实验中阻断STAT3能够抑制细胞增殖，诱导细胞 凋亡，抑制血管生成以及刺激免疫反应。尽管如此，以此为基础 的STAT3靶点治疗还是受到了阻碍，因为阻断STAT3信号通路 也会是正常的细胞受到影响。如何设计出精确地靶向肿瘤细胞 的STAT3抑制剂是未来研究的一个方向。此外，由于STAT3是 通过被二聚化然后与DNA结合发挥其功能，那么去针对上游激 ^明

参考文献

[1] Abroun, S.; Saki, N.; Ahmadvand, M.; et al. STATs: An Old Story, Yet Mesmerizing。Cell J,2015, 17, 395-411.
[2] Miklossy, G.; Hilliard, T.S.; Turkson, J. Therapeutic modulators of STAT signalling for human diseases [J]-Nat. Rev. Drug Discov,2013, 12:611-629.
[3] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2017Q]. Cancer J Clin,2017,67:7-30.
[4] Garbers, C.; Aparicio-Siegmund, S.; Rose-John, S. The IL-6/gpl30/STAT3 signaling axis: Recent advances towards specific inhibition [J],Curr. Opin. Immunol,2015, 34, 75-82.
[5] Y. Yamanaka, K. Nakajima, T. et al. Hirano, Differentiation and growth arrest signals are generated through the cytoplasmic region of gpl30 that is essential for Stat3 activation [J], EMBO J,1996,15:1557-1565.
[6] J. Bollrath, T.J. Phesse, V.A. von Burstin, T. Putoczki, M. Bennecke, T. Bateman, T. Nebelsiek, T. Lundgren-May, O. Canli, S. Schwitalla, gpl 30-mediated Stat3 activation in enterocytes regulates cell survival and cell-cycle progression during colitis-associated tumori^nesis[J] .Cancer Cell,2009,15:91-102.
[7] G.C. Prendergast. Mechanisms of apoptosis by c-Myc[J]. Oncogene,1999,18 :2967-2987.
[8] T. Shirogane, T. Fukada, J.M. Muller, D.T. et al. Hirano, Synergistic roles for Pim-1 and c-Myc in STAT3-mediated cell cycle progression and antiapoptosisfj]- Immunity, 1999,11:709-719.
[9] H. Yu, R. Jove, The STATs of cancer-new molecular targets come of age,
Rev. Cancer,2004,4:97-105.
[10] S.K. Chai, G.L. Nichols, P. Rothman, Constitutive activation of JAKs and STATs in BCR-Abl-expressing cell lines and peripheral blood cells derived from leukemic patients, JQ]. Immunol,1997,1997:4720-4728.
[11] E. Zorzi, P. Bonvini, Inducible Hsp70 in the regulation of cancer cell survivakanalysis of chaperone induction, expression and activity。]. Cancers ,2011,3:3921 -3956.
[12] B.B. Aggarwal, G. Sethi, K.S. Ahn, S.K. Sandur, M.K. Pandey, A.B. Kunnumakkara, B. Sung, H. Ichikawa, Targeting signal-transducer-and- activator-of-transcription-3 for prevention and therapy of cancer: modem target but ancient solution, Ann。]. N. Y. Acad. Sci,2006,1091:151 -169.
[13] M. Kurdi, G.W. Booz, Evidence that IL-6-type cytokine signaling in cardiomyocytes is inhibited by oxidative stress: parthenolide targets JAK1 activation by generating ROS, J. CelljJ]. Physiol,2007,212:424-431.
[14] M. Bhutani, A.K. Pathak, A.S. Nair, A.B. et al. Aggarwal, Capsaicin is a novel blocker of constitutive and interleukin-6-inducible STAT3 activation, Clin [J]. Cancer Res,2007,13:3024-3032.
[15] A.C. Bharti, N. Donato, B.B. Aggarwal, Curcumin (diferuloylmethane) inhibits constitutive and IL-6-inducible STAT3 phosphorylation in human multiple myeloma cells, J [J]- Immunol,2003,171:3863-3871.
[16] A.C. Bharti, S. Shis hod ia, J.M. Reuben, D.Weber, R. Alexanian, S. Raj- Vadhan, Z. Estrov, M. Talpaz, B.B. Agga^wal, Nuclear factor-xB and STAT3 are constitutively active in CD138+ cells derived from multiple myeloma patients, and suppression of these transcription factors leads to apoptosis[J]. Blood ,2004,103:3175-3184.
[17] K.S. Ahn, G. Sethi, B. Sung, A. Goel, R. Ralhan, B.B. Aggarwal, Guggulsterone, a farnesoid X receptor antagonist, inhibits constitutive and inducible STAT3 activation through induction of a protein tyrosine phosphatase SHP-1 [J], Cancer Res,2008,68:4406-4415.
[18] N. Chakravarti, J.N. Myers, B.B. Aggarwal, Targeting constitutive and interleukin- 6-inducible signal transducers and activators of transcription 3 pathway in head and neck squamous cell carcinoma cells by curcumin (diferuloylmethane), Int. JQ]. Cancer,2006,119:1268-1275.
[19] R. Burger, S. Le Gouill, Y.T. Tai, R. et al. Gramatzki, J.S. Fridman, K.C. Anderson, Janus kinase inhibitor INCB20 has antiproliferative and apoptotic effects on human myeloma cells in vitro and in vivo, Mo IQ]. Cancer Ther,2009,8:26-35.

关注SCI论文创作发表，寻求SCI论文修改润色、SCI论文代发表等服务支撑，请锁定SCI论文网！
文章出自SCI论文网转载请注明出处：https://www.lunwensci.com/yixuelunwen/5203.html