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摘要：支气管肺发育不良是接受机械通气和吸氧的早产儿最常见的远期并发症，随着新生儿重症监护技术的不断改进，发病率有增高趋势，对患者的生活质量、家庭经济负担造成极大影响。目前关于早产儿支气管肺发育不良药物治疗的有效性及利弊仍然存在争议。本文就近年来支气管肺发育不良的药物防治研究进展展开综述。
关键词：支气管肺发育不良；药物治疗；早产儿
本文引用格式：莫伟潮.支气管肺发育不良的药物防治最新研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(63):106-107.
0引言
支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿最常见的呼吸系统并发症，其特点是肺泡单纯化，肺生长停滞，肺血管发育受损，肺功能异常，它发生在接受机械通气和吸氧的早产儿，并最终导致长期肺部疾病，对患者的生活质量、家庭经济负担造成极大影响[1]。国外研究表明，在过去的20年，随着新生儿重症监护技术的不断改进，胎龄（GA）小于28周和出生体重(BW)小于1500g的新生儿支气管肺发育不良(bronchopulsplasia,BPD)的发生率已上升到约45%[2]。各种针对其病因、发病机制的治疗手段，成为当前国内外新生儿学科热门课题。本文就BPD药物防治进展综述如下。
1糖皮质激素
BPD发病机制与不成熟肺的炎性反应，以及高浓度氧对肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞的直接损伤，和早产儿抗氧化系统发育不完善不能及时清除氧自由基有关，为糖皮质激素治疗BPD高危患者提供了理论依据[3]。糖皮质激素是一组以其强抗炎作用而闻名的药物，其能减轻肺及支气管水肿、促进肺表面活性物质及肺内抗氧化酶的合成、抑制成纤维细胞增生等，从而迅速改善肺功能，有助于及早撤离呼吸机。然而，部分Meta分析显示，早产儿早期（生后2周）全身应用糖皮质激素虽可减少纠正胎龄36周时BPD的发生率及减少全身应用激素等，但明显增加了高血压、高血糖、胃肠道穿孔、肥厚性心肌病、生长衰竭及异常神经系统检查和脑瘫等短长期不良事件的发生风险[4-6]。Zeng[7]等指出，与氢化可的松和倍氯米松相比，大剂量地塞米松可显著降低BPD的风险，但高剂量和长期地塞米松可能增加脑瘫的风险，地塞米松和吸入糖皮质激素需要在长期随访的大型Rct中进行进一步评估。吸入给药是一种有吸引力的选择，早期的系统综述没有发现使用ICS预防或治疗BPD有任何益处[8]。然而，越来越多的证据表明ICS对BPD有效，但在治疗时间、有效剂量和长期效果方面仍存在不确定性[9]。Bassler[10]等人研究发现，在存活的胎龄大于等于23周且小于28周的极早产儿中，接受早期（生后24小时内）吸入布地奈德预防支气管肺发育不良的患者与接受安慰剂的患者在2岁时神经发育障碍的发生率无显著差异，但接受布地奈德的患者中死亡率较高。Venkataraman[11]等人认为气管内联合给予布地奈德-表面活性剂可降低极低出生体重婴儿的BPD发生率，或降低其死亡或BPD的复合结局。Lister[12]等发现，吸入类固醇使BPD患儿1-4周后拔管率提高，且脓毒症风险无明显增加。Onland等[13]对232名早产儿出生后7天使用吸入皮质激素的研究发现，吸入类固醇在七天内不能拔管的风险降低，但吸入类固醇并不影响机械通气或氧依赖的总时间。KOTHE[14]等发现，布地奈德加入表面活性剂后，患者BPD发病率下降了20%。虽然早期吸入布地奈德治疗的存活者BPD发病率有所下降，但大多数试验在参与者特征、吸入疗法和结果定义方面有很大差异，且不能排除死亡率增加的可能性，基于这些发现，目前不能在临床实践中推荐常规使用早期预防性吸入布地奈德，关于如何使用糖皮质激素防治早产儿BPD还需要更多进一步的研究。任志红[15]研究发现肺表面活性物质联合布地奈德能有效治疗极低出生体质量儿支气管肺发育不良，改善患者的呼吸功能及血气状况。
未成熟肺表面活性剂缺乏、暴露于有创机械通气导致体积损伤、气压损伤和肺部炎症是BPD发病的关键因素。早产儿给予肺表面活性物质后可降低需氧浓度及减少机械通气时间，理论上可减少BPD的发生。RDS是一种主要发生在新生儿早产儿的呼吸系统疾病，其特征是肺内表面缺乏表面活性剂，导致呼吸困难、肺衰竭和低氧血症等，表面活性物质可用于防治RDS[16]。Polin[17]等人发现表面活性剂治疗大大降低了表面活性剂缺乏引起的呼吸衰竭的早产儿的死亡率和呼吸系统发病率。Bahadue等[18]研究得出，对于有RDS需要机械通气的早产儿早期给予表面活性物质可降低急性肺损伤的危险性及慢性肺疾病的发生率。林梅[19]等人研究发现高频振荡通气下气管内注入PS相比手动通气下注入PS可更显著减少tcPO2、tcPCO2波动;更有效改善重症RDS新生儿肺顺应性和氧合功能,缩短机械通气时间。因此，肺表面活性物质可能降低BPD的发生率，高频通气下给药可能获得更好效果，未来的研究应注重肺表面活性物质应用的时机、方式以及剂量，以达到更好预防BPD的目的。
3咖啡因
咖啡因通过减轻肺部炎症损伤、改善肺组织结构、减轻氧化应激损伤、改善肺功能、减少肌肉疲劳、提高代谢率、增强儿茶酚胺活性、增加膈肌收缩力等机制预防BPD[20]。Feng[21-22]等对极低出生体重婴儿研究发现，早期（<3天）服用柠檬酸咖啡因可减少机械通气和吸氧时间，可显著降低极低出生体重新生儿BPD发生率；尽管有这些证据，许多机构还没有采用早期咖啡因作为标准疗法，未来的研究应注重咖啡因应用的时机、方式以及剂量，以达到更好预防BPD的目的。
4维生素A
维生素A在气道上皮细胞的生长、分化和维持中发挥着重要作用，是治疗早期呼吸系统继发性支气管肺发育不良(BPD)的有效干预药物[23]。然而肌肉内补充维生素A并不被广泛接受，因为反复注射会带来疼痛不适和创伤风险，进一步研究维生素A的给药方式显得尤为迫切。Wahl[24]等人发现在早产羔羊中气管内补充维生素A是可行的，与静脉给药相比可能具有优势。一份为期两年的观察报告发现，当维生素A使用大幅下降时BPD的发生率保持稳定，这项大规模的观察评估对维生素A在预防BPD中的地位提出了质疑[25]。因此，关于维生素A对预防早产儿BPD的作用、给药方式、剂量等尚需进一步研究。
5大环内酯类抗生素
大环内酯具有抗炎特性，包括能够下调炎症级联反应，减少病毒感染中过量的细胞因子产生。Resch等人研究发现[26]解脲脲原体感染与早产儿支气管肺发育不良等并发症以及脑损伤显著相关。在一项对224名解脲脲原体阳性早产儿的研究中发现，尿素解脲酶阳性患者BPD的发生率明显增高，克拉霉素的应用使BPD的发生率明显降低[27]。此外，有学者发现预防性使用阿奇霉素显著降低早产儿BPD风险[28-29]。Ballard[30]等学者对220例(n=111例阿奇霉素，109例安慰剂)出生体重1250克以下的早产儿预防性使用阿奇霉素，研究发现阿奇霉素组BPD发生率为76%，安慰剂组为84%，研究得出不能推荐常规使用阿奇霉素治疗预防BPD。目前国内外对大环内酯内抗生素在预防早产儿BPD发展的作用存在较大争议，尚需更多临床实验证据明确其疗效。
6吸入性一氧化氮
在BPD动物模型中，吸入NO(iNO)可降低肺炎症、细胞凋亡和氧化应激，维持表面活性剂活性，改善肺结构和肺泡形成。在人类中，一项随机试验表明，在不增加机械通气早产儿颅内出血风险的情况下，iNO降低了BPD的发生率[31]。一项研究表明，接受新生儿iNO治疗的儿童肺功能和运动能力与接受安慰剂治疗的儿童没有总体差异[32]。Barrington[33]等人研究发现于早产儿中早期常规应用iNO并不能预防严重脑损伤或提高BPD患儿的生存率。吸入性一氧化氮对防治BPD的作用仍有较大争议，迫切需要更多的研究验证吸入性一氧化氮对早产儿BPD的作用。
7利尿剂
为了提供足够的水分和营养，早产儿需要大量充足的静脉输液。过量补液可导致肺水肿(尤其是急性肺损伤)，并导致呼吸支持增加最终导致BPD。速尿可通过减少肺间质水肿和肺血管阻力，增加血浆渗透压和淋巴循环，是BPD中流体过载的首选治疗方法。几项研究表明，隔日、每日甚至雾化吸入速尿可改善呼吸道症状、肺部氧合和促进撤机[34]。然而，BPD患儿的长期获益尚未确定。总的来说，利尿剂能在短期内改善肺部氧合，但也有一些副作用可能限制长期使用(如耳毒性、电解质紊乱、氮血症等)。利尿剂在治疗早产儿支气管肺发育不良中的应用尚待商榷，需要更多的研究去验证其作用。
8结论与展望
综上所述，目前使用糖皮质激素防治BPD在药物选择、给药途径、给药时机及给药疗程等问题尚有较大争议，肺表面活性物质联合布地奈德预防早产儿支气管肺发育不良已在一部分医疗机构中使用并获益，但尚需多机构进一步评估其给药时机、最佳剂量、给药途径、并发症及其远期预后，高频通气下给药或许能取得更好的临床效果。早期使用咖啡因可减少机械通气和吸氧时间，可显著降低极低出生体重新生儿BPD发生率，推荐临床使用；目前维生素A是否能降低BPD发生率尚缺乏统一观点，需要更多研究进一步评估；大环内酯类抗生素或能降低早产儿BPD的发生率，解脲脲原体感染患者疗效或更显著，但尚不推荐常规使用；吸入性一氧化氮对防治BPD的作用有较大争议，需要更多的研究验证吸入性一氧化氮对早产儿BPD的作用；适当使用利尿剂可降低BPD的发生率，但需注意长期使用带来的副作用。
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