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摘要：良性前列腺增生症（Benign Prostatic Hyperplasia，BPH）多发生于老年男性，患病风险随着年龄的增长而增加，严重影响患者的生活质量。BPH发病机制目前尚不明确，该病可引起膀胱逼尿肌代偿性肥大，出现下尿路症状（Lower urinary tract symptoms，LUTS），通常表现为有尿频，尿急和夜尿增多。此次对良性前列腺增生发病危险因素进行简单总结，为临床防治该病提供一些参考。
关键词：良性前列腺增生；危险因素
本文引用格式：张开宇,刘孝华.良性前列腺增生发病危险因素的研究进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(61):100-101,104.
0引言
良性前列腺增生是中老年男性常见的泌尿外科疾病，临床上主要表现为尿频、尿急、夜尿增多、尿线变细及排尿困难等，严重时可出现尿潴留或肾功能损害，对患者的生活、工作造成不同程度影响。现简要总结关于BPH发病的危险因素，报道如下。
1BPH与高血压
合并高血压的BPH患者相比于单纯BPH患者有更高的IPSS（国际前列腺症状评分）和更大的前列腺体积，就病理生理学而言，高血压可能会加重BPH患者的下尿路症状[1]。并且良性前列腺增生患者的平均收缩压越高，前列腺体积增加就越明显，存尿期症状也越严重[2]。高血压可能是通过交感神经系统与BPH相关联，交感神经活动性增强，作用于α1肾上腺素受体引起血管收缩、血压升高，并可引起前列腺的平滑肌细胞增生，肥大，进而引起下尿路症状[3]。另外，高血压患者体内血管内皮生长因子（VEGF）增加，可促血管生成及细胞增殖，而BPH的发生离不开新生血管，表明了高血压通过VEGF与BPH相关联[4]。庄红雨[5]在治疗BPH合并高血压的患者时发现，选择性α1受体阻滞剂不仅改善患者的下尿路症状，并且还可以控制患者的血压，这间接表明了BPH和高血压相关。因此，有效的血压控制可以在一定程度上减轻患者的下尿路症状，改善患者的生活质量。
2BPH与肥胖
肥胖者发生BPH的风险更高，下尿路症状越明显[6]。BMI越高的BPH患者虽然前列腺特异性抗原（PSA）降低，但IPSS评分更高[7]。肥胖可造成机体的脂质代谢紊乱以及胰岛素抵抗等引起BPH发生，尤其是腹部肥胖的患者，脂肪细胞加速代谢能够影响机体的性激素水平、血脂水平及肽类调控因子等进而增加BPH发病率[8]。并且肥胖能够引起体内雄激素转化为雌激素增加从而加速BPH的发生发展[9]。张杰[10]等对120例BPH患者进行病例对照研究发现，BPH合并肥胖的患者体内白介素-6（IL-6）明显升高。脂肪细胞产生的IL-6可引起前列腺内聚集大量的T淋巴细胞，损伤前列腺组织，引起前列腺的代偿性增生，最终发生纤维化[11]。
3BPH与糖尿病
2型糖尿病的重要发病机制为胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗可引起代偿性高胰岛素血症。糖尿病与BPH有显着的相关性，特别是合并2型糖尿病的BPH患者，其空腹血糖增加3倍，前列腺增大的风险增加了2倍[12]。且2型糖尿病患者出现下尿路症状的风险较高，这可能与患者体内25-OH维生素D的相对缺乏有关[13]。张旭辉[14]等的研究发现，血清高胰岛素能引起2型糖尿病胰岛素抵抗大鼠体内5α还原酶活性增高，从而引起前列腺体积增大。高胜义[15]对652例BPH患者进行病例对照研究发现，BPH合并糖尿病的患者血清PSA更高，下尿路症状更严重。体内胰岛素过量和胰岛素抵抗是BPH的危险因子，原因可能为胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）具有相似的结构，能够激活IGF信号通路引起前列腺生长，而胰岛素抵抗不仅能引起糖调节紊乱，还能够干扰机体系统功能和加快动脉粥样硬化的进展，这些原因可能促进BPH的发生发展[16]。另外，血清高胰岛素不仅可以降低前列腺腺体周围性激素结合蛋白的量，使腺体内游离性激素增加，还可以直接作用于前列腺上皮细胞中的胰岛素受体，引起上皮细胞有丝分裂，来促进BPH的发生发展[15,17]。并且糖尿病高血糖能够损伤血管，引起前列腺微循环障碍，细胞供氧不足产生多种细胞因子，诱导前列腺的增生[18]。
4BPH与雌、雄激素
BPH与机体雄激素、雌激素及二者之间的不平衡有关。随着男性年龄增加，具有正常功能的睾丸是BPH发病原因之一，睾丸能分泌睾酮，而睾酮在BPH的发生发展中具有重要意义，该激素可在5α还原酶的催化下生成二氢睾酮（DHT），而DTH通过引起前列腺细胞增殖来促进BPH的发展[19]。体内血清睾酮含量越高，排尿间歇和夜尿越多[20]。并且外源性雄激素能引起无正常睾丸功能的动物发生BPH[21]。DTH在增生前列腺中的浓度远高于正常组织，虽能促进前列腺的生理发育，但也能过度可诱导上皮细胞增殖从而引发BPH，因此，雄激素在BPH发生发展中不可或缺。
虽然很长一段时间内认为雌激素对BPH的作用弱于雄激素，但近年来逐渐发现雌激素与BPH关系密切，甚至高于雄激素。雌激素及其相关受体调节剂（SERMs）已被证明可促进或抑制前列腺增生，从而在BPH中发挥潜在作用[22]。在前列腺组织中，雌激素通过诱导上皮细胞和基质细胞的凋亡来拮抗雄激素诱导的增生，从而维持前列腺上皮的动态平衡[23]。而另一部分研究表明[24,25]，体内高水平的雌激素能诱导ERα表达增加从而促进前列腺基质细胞凋亡减弱以及增殖加强。随着中老年男性年龄增长，睾丸分泌雄激素逐渐减少，体内睾酮含量降低，但雄激素转换成雌激素的量不断升高，雌激素通过激活PI3K/AKT信号通路，缩短前列腺上皮细胞的休眠期，使其增值率加快[26]。去势狗用雌激素处理后仍然可发生前列腺增生，并且腺体中的雄激素受体明显增多；同时，将幼鼠体内雌二醇增加到1.5倍，可使腺体中雄激素受体上升6倍[27]。因此雌激素可能在BPH中起主要作用。
5BPH与炎症
尽管目前还没有完全了解炎症促进BPH发生发展的具体方式，但相关证据表明影响前列腺的炎症过程可能在前列腺生长和LUTS的发展和维持中发挥重要作用，在前列腺相关疾病中，炎症都或多或少在发病机制中起作用，或者成为疾病进展的潜在诱发因素。Nickel[28]发现，慢性炎症可推动BPH的发展，并使下尿路症状更加明显。患有前列腺炎的BPH患者前列腺的体积明显大于单纯BPH患者[29]。并且炎症病变越严重的BHP患者，有更高的血清特异性抗原[30]。前列腺炎症可引起细胞因子的释放，这些细胞因子不仅可以与免疫效应物互相作用，还可以与前列腺的基质和上皮细胞互相作用，炎症介质可以通过细胞因子诱导生长，促进前列腺生长因子的产生，抑制前列腺细胞凋亡促进上皮细胞和基质细胞生长，BPH组织含有T细胞，B细胞和巨噬细胞的浸润物，这些细胞长期被刺激并释放细胞因子IL-2、IFN-g和及TGF-β，这些细胞因子可以促进BPH中的纤维肌肉生长，并且BPH患者体内迁移率族蛋白B1（HMGB1）、白细胞介素-6（IL-6）以及白细胞介素-8（IL-8）等炎症因子含量增高，IL-8可以直接作用于前列腺上皮细胞来促进该细胞增殖，同时也可引起成纤维细胞生长因子-2分泌增加来促进前列腺上皮细胞生长[31-33]。HMGB1是一种晚期炎症因子，BPH患者合并炎症时，上皮细胞中HMGB1含量升高，且前列腺大小与HMGB1含量呈正相关[34]。
6BPH与生长因子
BPH患者前列腺中碱性成纤维细胞生长因子（FGF）的表达水平显着高于正常前列腺组织，该因子通过诱导腺体成纤维细胞的有丝分裂来引起前列腺的增生[35,36]。另外，胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）能促使前列腺的增生，而胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）抑制前列腺的生长[37]。长期应用5α-还原酶抑制剂（5-ARI）的BPH患者，前列腺基质细胞释放的IGF-1下降，使前列腺上皮细胞自噬增加进而缩小前列腺体积[38]。转化生长因子-β1（TGF-β1）与前列腺的增生关系紧密，该因子可引起前列腺间质细胞增殖、诱导血管生成来增加BPH的发病风险[39]。另外，VEGF通过参与血管生成、细胞增殖以及IGF通过激活IGF信号通路等引起前列腺生长，促进BPH的发生发展[4,16]。
7生活方式
7.1BPH与吸烟
吸烟与BPH的发病率呈正相关[40]。吸烟量低于20支/天的男性发生BPH的可能性要减小50%，且吸高于于200支/年的男性前列腺体积明显增加[41]。吸烟可增加体内睾酮浓度从而引起前列腺内二氢睾酮水平升高，进而促进BPH的发生发展[42]。并且吸烟可致血管病变引起下尿路血流改变，前列腺间质细胞因血供不足而释放多种细胞因子引起前列腺增生肥大。
7.2BPH与饮酒
每天摄入的酒精量与BPH发生风险呈U型关系，与不饮酒者对比，适量饮酒的男性的发生BPH的风险更小，但随着每天摄入酒精量的增多，BPH发病风险并不是持续下降，当饮酒量多于60 g/d，BPH发生风险即呈上升趋势[43,44]。这可以看出，过量饮酒是BPH发生发展的危险元素，而适度饮酒则为保护元素。
7.3BPH与运动
体力活动可降低BPH发病风险，久坐可使BPH发病率增加，男性从事中、重度体力活动可使BPH及LUTS风险降低25%左右[45]。每周体力活动超过7h的男性，发生BPH的风险明显下降，这可能是体力活动能降低体内睾酮水平，而睾酮转化为二轻睾酮后可促进前列腺生长[44]。体力活动能降低体内内脂素水平，而内脂素与糖尿病、心血管疾病等相关，这些疾病又是BPH的危险因素[46]。
7.4BPH与饮食
水果和蔬菜含有抗氧化剂，多酚，维生素和矿物质等，可以抵抗炎症，在预防BPH方面发挥着重要作用，每日有氧运动以及由全谷物，水果和蔬菜组成的低脂肪、高纤维饮食可以调节雌/雄激素比例、血清胰岛素水平等，降低BPH的发生风险[47]。西红柿中的番茄红素是一种强抗氧化剂，每天补充15mg，持续6个月，可抑制BPH的进展，并且可以改善患者的症状[48]。研究发现，维生素B能引起前列腺上维生素D受体增加，而维生素D通过抑制炎症来降低BPH发生风险[49]。每日摄入一定量的优质蛋白质可减少BPH发生率，但每日摄入量超过35g，蛋白质的保护作用却降低，牛奶摄入量与BPH发生率也呈现出U型关系，这可能是过多摄入牛奶，使血清钙增加，减少了维生素D的生成[50]。
综上所述，BPH是多因素相互促进、共同作用的结果，高龄和正常功能的睾丸是促进BPH发生发展的首要因素，同时，高血压、糖尿病、肥胖等也与BPH密切相关，少量饮酒及适度运动可对BPH起保护作用，合理的膳食亦可降低BPH发生风险。本文对BPH发病机制做简要总结，以期为临床防治该病提供参考。
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