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摘要：目的利用生存分析及Cox回归研究影响老年急性髓系白血病（AML）患者生存时间的相关因素。方法姑息治疗组35例、化疗组69例，比较生存曲线。联合去甲基药物（HMA）化疗组32例，无HMA化疗组37例，对是否应用HMA、染色体核型、基因突变、性别、年龄、PS评分、CCI评分、WBC、HB、PLT、LDH、ALB、骨髓原始细胞数等13种因素进行Kaplan-Meier生存分析及Cox回归分析。结果化疗组中位生存时间（OS）16.9个月显著长于姑息治疗组4.7个月（P<0.01）。应用HMA化疗组中位OS显著延长（P<0.01），回归系数B-0.693,RR0.528；PS评分超过2分、白蛋白水平不足35g/L、非良性染色体核型以及除外NPM1和CEBPA双突变组的中位OS均显著缩短（P<0.05）,且B>0，RR>1。结论积极化疗尤其是联合HMA可显著延长老年AML的生存时间，非良性染色体核型、除外NPM1或CEBPA双突变、高PS评分及低白蛋白均预示死亡风险较高。
关键词：急性髓系白血病；老年；生存时间；化疗；去甲基药物
本文引用格式：吴瑶,杨明珍.影响老年急性髓系白血病患者生存时间的多因素分析[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(57):6-7,14.
Multivariate Analysis of Overall Survival in Elderly Patients with Acute Myeloid Leukemia
WU Yao1,YANG Ming-zhen2△
(1 First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei,Anhui;2 Department of Heamatology,the First Affliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei,Anhui)
ABSTRACT:Objective Survival analysis and Cox regression were used to study the related factors affecting the overall survival of elderly patients with acute myeloid leukemia(AML).Methods There were 35 cases in palliative treatment group and 69 cases in chemotherapy group，the survival curves was compared.32 patients with combined demethylation(HMA)chemotherapy group,37 cases in the non-HMA chemotherapy group,Kaplan-Meier survival analysis and Cox regression analysis were performed for 13 factors including HMA,chromosome karyotype,gene mutation,sex,age,PS score,CCI score,WBC,HB,PLT,LDH,ALB and the number of bone marrow primordial cells.Results The median survival time(OS)of chemotherapy group was 16.9 months longer than that of palliative treatment group(4.7 months)(P<0.01).The median OS in HMA group was significantly prolonged(P<0.01)，the regression coefficient B-0.693,RR 0.528;The PS score was more than 2 points,the albumin level was less than 35g/L,the non-benign karyotype and the median OS of the NPM1 and CEBPA double mutation groups were significantly shorter(P<0.05),and B>0,RR>1.Conclusion Chemotherapy,especially combined with HMA chemotherapy,can significantly improve the prognosis of patients，non-benign karyotype,gene mutations except NPM1 and CEBPA double mutation,higher PS scores and lower albumin levels increase the risk of death.
KEY WORDS:Acute myeloid leukemia；Elderly；Overall survival；Themotherapy；Hypomethylating agents
0引言
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是最常见的急性白血病[1]。60岁以上的老年患者仅5%-15%可获得长期生存[2]。至2050年全球60岁以上人口将增至20亿，本文着重探讨了影响老年AML患者生存时间的因素。
1资料与方法
1.1研究对象
2009年1月1日起至2018年10月31日于本院住院治疗的确诊为AML的老年病例，诊断与分型标准参照张之南《血液病学》（第3版）。纳入标准：①年龄大于或等于60岁；②除外APL或M3；③初治病例；④除外拒绝治疗自动出院病例；⑤美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）体能状态评分（performance status，PS）小于或者等于4分。
1.2治疗与分组
按治疗方式不同分为姑息治疗组（35例）和化疗组（69例），其中传统化疗组（无去甲基药物）37例,联合去甲基药物化疗组32例。传统化疗方案包括：IA、DA、HAA、MA、CAG、小剂量阿糖胞苷等，本研究中的去甲基药物特指地西他滨。
1.3观察与评估
生存时间（overall survival，OS）定义为自确诊之日起至随访结束或者失访或者患者死亡的时间。根据Charlson合并症指数(charlson comorbid ityindex，CCI)评分来评估患者合并疾病情况[3]。
1.4统计学处理
统计软件为SPSS19.0，通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线，按Log-Rank检验比较生存率的差异，P<0.05认为差异具有统计学意义。将具有统计学差异的多个因素再进行Cox回归分析。
2结果
2.1化疗对生存时间的影响见表1、图1。
2.2生存分析
Kaplan-Meier生存分析并绘制生存曲线，联合去甲基药物、染色体核型、基因突变、PS评分、CCI评分、WBC、LDH、ALB等13种因素的P<0.05，差异具有统计学意义。见表2。
2.3Cox回归分析
将上述13种因素纳入Cox回归分析，其中是否联合去甲基药物、染色体核型、基因突变、PS评分和白蛋白水平的P<0.05，差异具有统计学意义（见表3）。
去甲基药物联合化疗是老年AML患者预后的保护性因素，联合化疗患者发生死亡的风险是姑息治疗的0.528倍。非良好核型是老年AML患者的风险因素，其死亡风险增加96.1%，发生除NPM1或CEBPA双突变意外的基因突变使增加老年AML的死亡风险增加258.5%。高PS评分是导致老年AML较早死亡的危险，且PS评分每增加1分，患者死亡的风险增加269.5%。同理，低白蛋白水平也是导致老年AML死亡的危险因素，在其他因素不变的情况下，伴有低白蛋白血症的老年AML患者死亡风险是正常白蛋白患者的2.209倍。
根据69例老年AML的生存时间曲线，该群体1年累计生存率约70%，2年累计生存率约10%（图2）。
3讨论
目前认为细胞遗传学与分子遗传学异常是患者预后的确定影响因素[4，5]。年龄愈大，不良核型以及不良突变的发生率愈高。CEBPA双突变与NPM1突变与预后良好相关，其他类型突变多提示预后不佳。但年龄并非老年AML患者早期死亡的独立危险因素，患者的体能状态评分与死亡风险显著相关，PS评分越高，患者的OS越短，PS评分0-1分的患者，其中位OS为21.8个月，而PS评分≥2分者其中位OS只有5.3个月。2017年欧洲白血病网（ELN）治疗推荐也指出，需要综合判断治疗获益及风险[6]。合并症与化疗后不良事件的发生相关，如心功能减退、感染加重等，而高白细胞血症患者易发生白细胞瘀滞、DIC、肿瘤溶解综合征等[7]，但本研究中合并症并非老年AML的独立危险因素，扩大比例数可能获得更有价值结果。
地西他滨(5-氮杂-2’-脱氧胞苷)是目前应用最广的一种去甲基药物，可抑制甲基化转移酶，Kantarjian等人报道了一项纳入485例初治老年AML的多中心临床试验，治疗方式为地西他滨组和选择治疗组，结果提示地西他滨组疗效优于选择治疗组（中位OS7.7个月vs5.0个月,P=0.037）[8-11]。
积极进行化学治疗尤其是联合去甲基药物化疗可显著延长老年急性髓系白血病患者生存时间[12]。染色体核型与基因突变与老年AML长期生存相关，合并非良性染色体核型以及除外NPM1和CEBPA双突变的基因突变患者死亡风险高。非遗传学因素中，体能状态评分、白蛋白水平可以早期预测老年AML患者的死亡风险，在染色体核型与基因突变检查结果出来前提供预后参考。
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