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摘要：富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（Leucine-rich glioma inactivated-1，LGI-1）抗体相关边缘叶脑炎属于自身免疫性脑炎的一种类型，以精神行为异常、癫痫发作（起源于颞叶）和近记忆力障碍为主要症状，脑电图和神经影像学符合边缘系统受累，脑脊液检查提示炎性改变，脑脊液或血液中LGI-1抗体检查阳性。在临床中本病的发病率低相关报道较少，本文报道1列回顾性确诊继发于类风湿关节炎的LGI-1抗体相关边缘叶脑炎。
关键词：富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白；脑炎；类风湿关节炎
本文引用格式：陈鄗,费丽萍,张文静.继发于类风湿关节炎的富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体相关边缘叶脑炎1列[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(82):295-296.
0引言
自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE临床分类为抗NMDAR脑炎，边缘性脑炎，其他AE综合征，根据抗体分布特点分为抗神经元细胞表面抗原抗体脑炎和抗神经元细胞内抗原抗体脑炎[1]。LGI-1抗体位于神经元细胞膜上，归属于边缘性脑炎。LGI-1抗体相关脑炎的概念由Lai等人在2010年首次发表[2]。目前LGI-1抗体相关脑炎的病因和发病机制仍不明确，但许多相关研究表明可能是在免疫介导下的自身免疫反应导致神经元细胞分泌的LGI-1蛋白功能障碍，从而出现相应临床表现的一组免疫疾病。LGI-1抗体相关脑炎的病因可能和环境、遗传因素、感染等多种因素具有相关性。类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）可以累及中枢神经系统，从病理学特点可分为非特异性性脑炎、血管炎、颅内类风湿结节。
1临床资料
患者男，58岁，2018年8月14日因“突发意识模糊2小时”入院。起病急。患者无明显诱因突发意识模糊2小时，双手不自觉乱动，答非所问，言语不清，伴大小便失禁。既往有“类风湿关节炎”10年，未规律服药。入院查体：神志清楚，反应迟钝，言语欠流利，查体合作，双眼球各方向活动灵活，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，咽反射正常，四肢肌力Ⅴ级，双上肢肌力偏低，双侧感觉对称存在、膝腱反射（+），右侧巴氏征可疑阳性。辅助检查：Na130.2mmol/L，CL88.2mmol/L，RF118.9IU/mL，凝血功能、心肌三项、NT-ProBNP、PCT、ESR、甲功、血常规、心电图等检查未见明显异常。脑脊液常规、生化检查中白细胞计数110.0*10*6/L，总蛋白1.30g/L，氯99.7mmol/L。头颅MRI示：FLAIR序列图像显示，左侧额叶、左岛叶及杏仁核异常高信号影（表1）。脑电图提示（双侧顶枕区）：左侧有波形为尖波，频率为间歇性，波幅80-100，同步中量的睡眠癫痫样波。未行脑脊液或血液LGI-1抗体检查。根据患者症状、体征及辅助检查考虑为病毒性脑炎？自身免疫性脑炎？患者住院期间以持续性癫痫发作为主要症状，治疗予“注射用苯巴比妥钠0.1g im Q4h”，每隔一天逐渐减量0.2g，直到0.2g/日；丙戊酸钠0.2g po Tid”，“注射用更昔洛韦0.45g ivgtt Q12h”，“地塞米松磷酸钠注射液10mg入壶Qd”，“20%甘露醇注射液125mL ivgtt Qd”等治疗后，患者无癫痫症状发作，病情稳定后出院。2019年7月15日患者因“多关节肿痛12年”就诊“长治市人民医院”，
患者有近期记忆障碍，偶发右侧肢体抽搐，持续时间约3-4秒。入院查体：左侧拇指近端关节半脱位，向尺侧偏斜，双手近端指间节、双手掌指关节、双腕关节、双肘关节、双踝关节，压痛（+），双膝关节肿胀、压痛（+），有骨摩擦音，触及骨摩擦感，双侧跖趾关节畸形，压痛（-），无肿胀。辅助检查：RF172.6IU/mL，ESR78mm/h，CRP51.7mg/L，Anti-CCP42.56RU/mL。院外医学检验实验室查血液LGI-1抗体1：100（++）。结合病史、体征及辅助检查，本列患者可回顾性确诊为LGI-1抗体相关边缘叶脑炎，患者有长期RA病史，无规律服药，因此考虑继发于RA可能。治疗予“丙戊酸钠缓释片0.5g po Qd，羟氯喹片0.2g po bid，来氟米特片20mg po Qd”等治疗后，患者无癫痫症状发作，多关节肿痛好转出院。
2讨论
1995年，Shillito P等人首次在神经性肌强直的患者中报道出钾离子通道复合体（voltage-gated potassium channel，VGKC）抗体脑炎，随后被归类于边缘性脑炎[9]。VGKC复合体的功能受到调节蛋白的控制，这些调节蛋白包括接触蛋白相关蛋白（contactin-associated-2，Caspr2）、解整合素金属蛋白酶跨膜蛋白（a disintegrin and metalloprotease，ADAM）、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI-1）。LGI-1蛋白是一种主要分布在海马的分泌型可溶性神经元表面突触蛋白结合蛋白[3,4]。它包含有富亮氨酸重复片段（leucine-rich repeats，LRR）和癫痫相关蛋白重复片段（epitempin，EPTP）功能结合位点。LGI-1蛋白通过上述2个功能结合位点分别与位于突触前膜的ADAM-23和突触后膜的ADAM-22相结合组成跨突触蛋白复合体，再进一步和VGKC、Caspr2及ɑ-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors，AMPARs）形成蛋白复合物[5,6]。当LGI-1蛋白受到破坏时，对VGKC的功能调节发生异常，从而造成神经功能障碍。
LGI-1抗体相关边缘叶脑炎有以下临床特点：（1）多见于中老年人，男性多于女性。（2）多数呈急性或亚急性起病。（3）主要症状包括癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。（4）特征性发作症状：面-臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizures，FBDS）表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样不自主动作，其发作时间短，一般仅数秒，可伴有意识改变、愣神、感觉异常先兆、双侧肌张力障碍样发作等。（5）部分患者合并语言障碍、睡眠障碍等。（6）顽固性低钠血症[1]。回顾本列患者为老年男性，突发意识模糊2小时，伴双手不自觉乱动，言语不清，大小便失禁，随后患者清醒后出现反应迟钝，为典型的癫痫发作，这些均符合LGI-1抗体相关边缘叶脑炎的临床特点。有一点值得注意，FBDS是一种癫痫的表现形式还是锥体外系受累的一种运动障碍形式目前尚存争议。面-臂肌张力障碍发作（FBDS）的概念在2011年由Irani等人首次提出，并且认为是LGI-1抗体相关边缘叶脑炎的特征临床表现[7]。Lai等人研究还表明82%的患者以癫痫发作为首发症状，发作形式包括局灶性发作、全面性强直-阵挛、复杂部分性发作，部分表现为癫痫持续性状态[2,8]。该患者入院后主要临床表现为少见的癫痫持续性状态，在治疗中以控制癫痫发作、静滴糖皮质激素联合抗病毒感染为主要治疗，联合抗病毒治疗考虑患者当时未确诊，不排除病毒性脑炎，根据国内最新2017年《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》，对于重症型患者的治疗应该采用糖皮质激素冲击治疗，该患者的激素治疗方案不符合规范。本疾病的发病率低，临床较少见，抗体检测周期长，因此医师在疾病早期明确诊断困难。
根据国内最新共识，LGI-1抗体相关边缘叶脑炎的诊断要点：
（1）急性或亚急性起病，进行性加重；（2）临床符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS；（3）脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症；（4）头颅MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常；（5）脑电图异常；（6）血清和（或）脑脊液抗LGI-1抗体阳性。LGI-1抗体相关边缘叶脑炎的确诊主要依赖于血清和（或）脑脊液抗LGI-1抗体的检查。有研究表明本LGI-1抗体在健康人群中血清阳性率为0.06%，抗体主要为IgG4[10]。该患者符合以上第1、2、4、5、6点的诊断要点，结合患者有明确RA病史，从疾病用一元论解释，考虑患者诊断为继发于类风湿关节炎的LGI-1抗体相关边缘叶脑炎。患者脑脊液常规检查中白细胞计数为110.0*106/L明显升高，与专家共识不符，也未见有相关文献报道，有待进一步研究。头颅MRI检查对该病的诊断及预后评估具有独特的价值。文献报道典型的MRI表现为单侧或双侧颞叶内侧和海马受累FLAIR序列呈高信号，疾病后期表现为海马萎缩或全脑萎缩征象[7]。然而，Lai的研究中表明MRI的检查阳性率约为60%。正电子发射断层扫描成像（FDG-PET）作为一种筛查肿瘤的检查手段，近年有报道可作为LGI-1抗体相关边缘叶脑炎的早期诊断，阳性率高达90%[8]，影像学表现为颞叶内侧或基底节高代谢改变。本列患者入院时头颅MRI检查FLAIR序列显示左侧额叶、岛叶、杏仁核异常高信号影，与典型影像学表现位于颞叶或海马不符。
LGI-1抗体相关边缘叶脑炎需要和感染性疾病如病毒性脑炎，代谢性与中毒性疾病如肝性脑病，桥本脑病，遗传性疾病如甲基丙二酸血症等相鉴别。LGI-1抗体相关边缘叶脑炎的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗，合并肿瘤行肿瘤切除等。根据最新专家共识，免疫治疗是关键，一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆交换，一线免疫治疗效果不佳时可用利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺。患者在症状好转或者稳定2个月以上重新出现症状，或症状加重（改良的RanKin评分增加1分及以上）则视为复发[1]。LGI-1抗体相关边缘叶脑炎总体预后良好，其病死率为6%[11]，复发率为18%-27%[2]。LGI-1抗体相关边缘叶脑炎合并的主要肿瘤类型为胸腺瘤，占肿瘤的比例为5%-10%[1]。因此，患者在出院后需长时定期复查，排除潜在的肿瘤。
综上，临床中患者出现FBDS、顽固性低钠血症特征性表现时，应考虑到LGI-1抗体相关边缘叶脑炎，进一步完善头颅MRI、脑电图、脑脊液常规与生化、血液或脑脊液LGI-1抗体等检查，当血液或脑脊液抗体LGI-1阳性可确诊。但抗体检测的周期较长，往往造成误诊或错过早期的免疫治疗，影响预后。FDG-PET影像学检查有望成为早期诊断而敏感性高的检查手段，但需要进一步更多的临床研究证实。
参考文献
[1]中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017,50(2):91-98.
[2]Lai M,Huijbers MG,Lancaster E,et al.Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels:a case series[J].Lancet Neurol,2010,9:776-785.
[3]Senechal KR,Thaller C,Noebels JL.ADPEAF mutations reduce levels of secreted LGI1,a putative tumor suppressor protein linked to epilepsy[J].Human Molecular Genetics,2005,14(12):1613-1620.
[4]Van Sonderen A,Schreurs MW,Wirtz PW,et al.From VGKC to LGI1 and Caspr2 encephalitis:The evolution of a disease entity over time[J].Autoimmun Rev,2016,15:970-974.
[5]Kegel L,Aunin E,Meijer D.LGI proteins in the nervous system[J].ASN Neuro,2013,5:167-181.
[6]Fukata Y,Lovero KL,Iwanaga T,et al.Disruption of LGI1-linked synaptic complex causes abnormal synaptic transmission and epilepsy[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107:3799-3804.
[7]Irani SR,Michell AW,Lang B,et al.Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis[J].Annals of neurology,2011,69(5):892-900.
[8]Shin YW,Lee ST,Shin JW,et al.VGKC-complex/LGI1-antibody encephalitis:clinical manifestations and response to immunotherapy[J].J Neuroimmunol,2013,265:75-81.
[9]Shillito P,Molenaar PC,Vincent A,et al.Acquired neuromyotonia:evidence for autoantibodies directed against K+channels of peripheral nerves[J].Annals of neurology,1995,38(5):714-722.
[10]Dahm L,Ott C,Steiner J,et al.Seroprevalence of autoantibodies against brain antigens in health and disease[J].Ann Neurol,2014,76:82-94.
[11]Ariño H,ArmanguéT,Petit-Pedrol M,et al.Anti-LGI1-associated cognitive impairment:Presentation and long-term outcome[J].Neurology,2016,87:759-765.
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