妊娠与肾脏病的研究进展论文（附论文PDF版下载）

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摘要：慢性肾脏病是世界范围内的公共健康问题 , 其发病率有增加趋势，而且预后差、花费高。然而，妊娠与肾脏病同时出现时，疾病变得复杂，且其相关的研究相对较少，许多问题仍需解决。以往更多关注的是肾脏病患者的妊娠，而对妊娠引起的肾脏损伤甚至因此进入终末期肾脏病的研究甚少。后者不仅关系到母亲的健康，对于下一代的影响也是深远的。妊娠与肾脏病仍是产科和肾脏病科的重点、难点，有待于更多学者继续研究。在这篇综述中 , 主要介绍妊娠女性肾脏健康和妊娠相关肾脏疾病等问题，通过现有的成果学到更多东西去应用于临床，同时也提醒我们对其存在的问题继续努力完善。

关键词：妊娠；肾脏疾病；肾损伤

本文引用格式：李海男 , 赵建荣 . 妊娠与肾脏病的研究进展 [J]. 世界最新医学信息文摘 ,2018,18(72):115-117.
ABSTRACT: Chronic kidney disease is a public health problem worldwide. Its incidence rate has an increasing trend, and its prognosis is poor and its cost is high. However, when pregnancy and kidney disease occur at the same time, the disease becomes complicated, and its related research is relatively small, and many problems still need to be solved. In the past, more attention was paid to the pregnancies of patients with kidney disease, and there has been little research on kidney damage caused by pregnancy or even end-stage renal disease. The latter is not only related to the health of the mother, but also has a far-reaching impact on the next generation. Pregnancy and kidney disease are still the focus and difficulty of obstetrics and nephrology. More scholars need to continue research. In this review, we mainly introduce issues such as kidney health and pregnancy-related kidney disease in pregnant women. We learned more from the current results to apply to clinical practice, and also reminded us to continue to improve our existing problems.
KEY WORDS: Pregnancy; Kidney disease; Kidney injury


0引言

随着 CKD 发病率的逐年增长，妊娠相关肾脏病的发上来亦上升，约占产 4%。其包括两方面：一是妊娠合并慢性肾脏病，主要表现为对蛋白尿、肾功能和血压的影响；二是妊娠中肾脏病，如妊娠期高血压疾病、妊娠期急性肾损伤、尿路感染据等。统计，CKD 患者妊娠 90% 以上尿蛋白增加，其中 30% 可出现肾病综合征；孕前血肌酐>2.5mg/dl 者，产后约 40%发生不可逆肾功能恶化，进入维持性透析；同时早产儿和先兆子痫可分别高达 70% 和40%。肾脏病仍是妊娠患者的高危因素之一，严重影响妊娠妇女的生命安全，且不良妊娠结局的发生率增高。本文从以下几个方面叙述妊娠与肾脏病的研究，希望引起临床工作者的关注。

1妊娠的生理改变

妊娠过程是复杂而精密的。母体各个系统参与其中，互相协调而有序的进行着，来满足胎儿生长发育的需要。其包括血流量增加，血液稀释，血压的变化等，而妊娠对肾脏的影响最为显著 [1]。妊娠期肾脏发生的生理变化主要包括血流动力学、肾小管、内分泌的改变。

1.1血流动力学改变
妊娠期肾血流量(RBF) 增加50%-85%，GFR 也随之增加。

这种生理高滤过，由传入和传出小动脉的血管扩张所介导， 发生在没有肾小球高血压的情况下 [2]，因此不同于肾小球损伤和慢性肾脏病（CKD）相关的病理性高滤过。因此，在没有CKD 的情况下，妊娠和多胎并不与母亲肾功能下降有关。研究表明，在静水压没有变化的情况下，妊娠时肾小球滤过膜的孔径发生生理性增加，它是发现妊娠期蛋白尿的基础 [3]。而妊娠期氨基酸负荷可进一步增加 RBF 和 GFR，这表明肾脏除了适应怀孕的能力外，还存在额外的滤过能力。 正常妊娠妇女可以有少量的尿蛋白滤过，以白蛋白尿为主，但 24 小时尿蛋白排除量 <300mg，如尿蛋白定量≥ 500mg/24h，应注意病理状态的存在。上述肾脏生理变化在怀孕 8 周左右便可测量， 因此可以认为这种变化不是由胎儿胎盘单位引起，因为在这个阶段胎盘仍然不发达。相反，在月经周期黄体期和怀孕期间观察到的 GFR 升高可能是由松弛素介导的，松弛素是由黄体释放的 [4]，其他未知因素可能是孕酮和一氧化氮也有作用。
由于 RBF 和滤过分数的动态变化，增加的 GFR 持续到足月 [5]，血清肌酸酐（Scr）浓度随着生理性肾脏适应妊娠而下降。一般认为，平均血肌酐从妊娠早期到晚期由 70umol/l下降至 47umol/l。因此，在妊娠期血肌酐 >70umol/l 则高度提示肾损伤。然而肾病膳食改良（MDRD）[6] 公式和 CKD 流行病学（CKD-EPI）[7] 公式往往低估 GFR，不能用于妊娠。半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C 作为 GFR 的替代指标，因为它可以在肾小球处自由过滤，并且在怀孕期间，合成不被认为受到子宫胎盘单位的影响 [8]。然而，孕妇血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂 C 的浓度与其他 GFR 指标无关，包括血清肌酐和eGFR[9]。因此，妊娠期肾功能的评估仅限于连续监测血清肌酐水平，并且在妊娠期应谨慎使用 eGFR 方程 [10]，可能低估了妊娠期的 CKD 严重程度。王峰等 [11] 根据血清肌酐（Scr）≥ 70umol/l 定为妊娠肾损伤，以肌酐升高的程度分组进行研究，也证实了妊娠期间的肌酐不能与正常人的肌酐范围作比较，同时监测血肌酐的重要性。

1.2肾小管变化
在怀孕期间，肾小管的功能的也会发生变化。由于滤过的增加、肾小管重吸收的减少，可以发现糖尿病在怀孕期间经常发生。妊娠期钙排泄增加，导致尿液过饱和，但同时增加的尿糖蛋白被认为保护肾脏免于形成肾结石。此外，妊娠时尿酸的重吸收减少，导致肾排泄增加。相反，先兆子痫患者血清尿酸增高，但对诊断敏感性不足 [12]，如果共存 CKD，诊断特异性会进一步降低。

1.3内分泌的改变
在妊娠期间肾脏合成的激素或肾脏对激素反应会发生改变。一方面，肾脏对于促红细胞（EPO）、维生素 D、肾素的分泌会增加 [13]。另一方面，怀孕是一种深度的生理性血管舒张状态，孕激素、一氧化氮和前列腺素等使妊娠期血压降低5-10mmHg。尽管有肾素产生增加和肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）激活的证据，这种变化发生，因此表明怀孕是相对 RAAS 抗性的状态。相比之下，尽管血压高，但 RAAS 在先兆子痫患者中与正常妊娠水平相比受到抑制，表明先兆子痫 RAAS 的敏感性增加。血管加压素是一种抗利尿激素， 由垂体后叶释放，并在渗透压增加或细胞外液体积减少的情况下刺激肾中的重吸收。怀孕期间发生的全身动脉血管舒张被认为会导致血管加压素的非渗透性刺激，有效地降低血管加压素释放的渗透阈值，有助于保水和降低妊娠期血浆渗透压 [14]。

2妊娠的风险

妊娠是育龄妇女需不得不面对的特殊挑战。“二孩政策” 的开放致使高龄产妇的人数较前不断增加，生活条件的改善， 患有肥胖及代谢疾病的妇女增多，各种已知的和未知因素正影响着妊娠期妇女。妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病及妊娠期合并症的发生率可能有增加趋势。肾脏常常是受累器官之一。研究显示妊娠是孕妇发生急性肾损伤（AKI）的主要原因 [15]。AKI 和先兆子痫（PE）可能导致后来的 CKD，但发生这种风险的概率尚不清楚。PE 是 CKD 和终末期肾病（ESRD）未来发展的一个危险因素 [16]，是发展中国家 AKI 和孕产妇死亡的主要原因 [17]。CKD 又可增加产妇和胎儿不良结局风险。有研究显示，任何程度的 CKD 的存在都会对怀孕产生负面影响，并且随着 CKD 进展其怀孕风险不断增加，产妇可能会出现肾功能不全、尿蛋白和高血压的恶化，胎儿可能会出现流产、宫内生长受限及早产等。此外，研究发现低出生体重儿当他们成年后有发展为糖尿病，代谢综合征，心血管疾病（CVDs）和 CKD 的风险 [18]。David Barker 曾提出了“成人疾病的胎儿起源假说”，它指出胎儿发育受损会增加成年期慢性病得易感性。后来的研究表明，低出生体重（LBM）与肾单位数量减少有关，这种减少导致肾的储备能力不足，而储备能力是补偿额外负荷所必须的。在以后的成长过程中，LBW 个体易出现肾损伤 [19]。妊娠亦是低出生体重妇女继发局灶节段性肾小球硬化的危险因素。可以看出母体的状况影响着后代的健康。对于既往患有肾脏病的妇女，孕前无高血压且肾功能良好，可以顺利妊娠，不加重原有肾脏病，妊娠结局相对较好 [20]。但有些肾脏病如狼疮性肾炎（LN）、系膜毛细血管性肾小球肾炎合并妊娠时，可能会加重病情，而有些疾病则不宜妊娠，如结节性多动脉炎、硬皮病等 [20]。

3妊娠并发症对肾脏的影响

3.1 妊娠期高血压疾病
妊娠期高血压疾病（HDP）是妊娠与血压升高并存的一组疾病，发生率约 5%-12%。HDP 的危险因素包括妊娠的年龄、身高体重指数、子痫前期家族史等。基本病理生理变化为小血管痉挛，内皮损伤及局部缺血，其中内皮细胞激活和损伤是中心环节。肾脏是 HDP 最早受累的脏器，出现肾损伤， 甚至是肾衰竭。妊娠期高血压疾病是妊娠期急性肾损伤的首位病因，约占 74.5%[21]。子痫前期中，83-90% 的肾衰竭是由肾前性和肾性（急性肾小管坏死）因素所致，多数在产后恢复，但 10-29% 的妊娠期肾衰竭表现为双侧肾皮质坏死易发展为慢性肾衰竭 [22]，研究发现，妊娠期高血压疾病患者的终末期肾病的风险比正常女性高 10.64 倍 [23]。它是造成我国孕产妇死亡的四大原因之一[24]，威胁着母婴的健康。

3.1.1 早期诊断与预防
HDP 对肾脏的危害是巨大的，疾病的早期诊断、早期治疗及预防尤为重要。以往临床工作者对于妊娠期高血压疾病患者出现蛋白尿得到了足够的重视，但血压正常的孕妇出现蛋白尿易被忽略，直至发生不可逆肾损伤，这也就增加了围生期的危险。蛋白尿不代表肾脏受损的程度，对于判断肾脏病预后亦是重要指标。近年来，随着妊娠相关肾损伤标志物的不断研究，新型标志物占有重要地位，可以早起提示肾损伤。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 (NGAL)、血肌酐（Scr）、血清胱抑素 C（Cys-C）含量与妊娠相关肾损伤的程度相关 [24-26]，NGAL 对妊娠相关急性肾损伤（RP-AKI）的诊断价值优于 Scr 和 Cys-C，Scr 对 RP-AKI 预后的预测价值高于其他两个指标 [25]。曹丽等 [24] 研究发现血脂代谢可能参与妊娠期高血压疾病的发生发展，监测血脂对 HDP 有提示作用，从而早期干预。王利军等 [27] 研究发现人附睾分泌蛋白（HE4）在妊娠期糖尿病肾病的早期诊断敏感性高于Cys-C，其在早期肾损伤的诊断具有重要价值。随着能量多普勒超声（PDU）的发展，其无创、便捷的优点广泛应用于临床。PDU 可监测肾脏血流动力学，PDU 得分小于 2 可以作为妊娠期 AKI 诊断依据 [28]。上述早期肾损伤的指标，指导临床早期干预，阻止疾病进展。然而，疾病的预防更为重要。如针对准备怀孕的女性进行健康教育、孕期规律的产前检查、合理的饮食及体重控制、保持良好的心态，甚至是积极接受药物治疗，这些可以有效地预防妊娠期高血压疾病的发生。

4肾脏病与妊娠的相互影响

慢性肾脏疾病（CKD）的患者约占全球成年人口的 10%。全球来看，它是 20 大死亡原因之一 [29]，对患者及家庭的影响是毁灭性的。在高收入国家，CKD 影响着约 3% 的孕妇 [30]。由于产妇高龄、肥胖等原因，在这一人群中CKD 的患病率预计将上升，也就突出肾脏疾病对生殖、健康的重要性。尽管CKD 在大多数患者中并不是妊娠的禁忌，但这些患者的不良妊娠结局（包括先兆子痫、胎儿生长受限、早产和加速母体肾功能丧失）的风险增加了。研究表明，CKD 与生育能力下降和不良妊娠结局风险增加有关。妊娠可能发生在 CKD 的任何阶段，都可能加剧贫血、维生素 D 缺乏和高血压等合并症。先兆子痫、胎儿生长受限和早产率随着 CKD 和蛋白尿的严重程度而逐渐增加。CKD 女性先兆子痫的诊断在既往存在高血压和蛋白尿的患者中变得很复杂，但可通过使用血管活性生物标志物以及胎盘、胎儿及肾脏多普勒超声来评估。妊娠对肾脏疾病进展的影响多为小样本研究。需引起注意的是，一项研究表明 [31]，即使是 CKD 1 级的妇女也有危险，其中 7.6%（28 个中有 370 个）的患者产后肾功能下降。然而，这一发现可能与怀孕期间使用的 GFR 估算方程有关，低估了肾脏疾病的严重程度并将有较高的妊娠前疾病的错误的分为 CKD1 期。


5避孕

无论是既往有明确肾脏病病史或者是有潜在肾脏病的患者，对于孕龄期妇女，妊娠是有风险的，需要谨慎为之。妊娠合并 CKD 的怀孕计划非常重要，因为不良妊娠结局和药物致畸的风险增加。尽管 CKD 与低生育率有关，但计划性怀孕与产科并发症的风险增加有关，即使没有合并症，也可能发生在 CKD 和肾移植者的任何阶段 [32]。对许多 CKD 妇女来说，避孕咨询和提供安全有效的避孕措施仍然不够。不同避孕方法的风险和可接受性必须与计划外怀孕的风险相平衡。掌握怀孕的条件及时机，可延缓肾脏病的进展。

6展望

妊娠、CKD、AKI 等对妇女提出了具体的挑战，许多问题仍然等待解决。在高收入国家，随着高龄孕妇的增加和辅助生育技术的发展，PE 可能会增加，这可能会影响后代，可能与不良胎儿结局有关。未来，那些高龄产妇有条件接收更优异的体外受精技术，这使多胎妊娠更为常见，然而，可能是会使 PE、胎儿宫内生长受限发生率增加，这是否会导致女性CKD 增加，并影响他们的后代。在目前的蛋白尿的定义下， 我们应该如何评价妊娠的孕前风险。妊娠期间出现肌酐及尿蛋白的升高，是否提示肾脏出现损伤，损伤程度如何。对于孕妇而言，现有的肌酐及尿蛋白升高到什么程度需引起临床的注意。早期诊断指标，是否能够准确监测肾脏损伤，哪个更优。出现肾功能损伤需透析治疗时，开始透析的指征尚是什么，透析的频率和透析持续时间仍需明确。CKD 患者如何避孕、避孕失败后的最佳解决方案仍需继续努力探究。

7总结

女性有患肾脏疾病的独特风险。妊娠使其风险增加，妊娠引起肾脏疾病的有关的问题，对当前和下一代产生了深远的影响。提高对妊娠与 CKD 的认识。孕前检查、孕期随访， 早期诊断、早期干预，甚至是 CKD 后的科学避孕都至关重要。以前我们对妊娠期引起的肾损伤的严重程度忽略了。妊娠与肾脏病的研究需不断进行，这也表明对于妊娠相关肾损伤的早期诊断与治疗更加重要。在疾病的早期发现它，阻止其进展。探讨其发病率及不良结局，引起临床工作者的重视； 研究早期诊断的指标，为母亲及下一代的健康做出贡献。

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