【摘要】目的：探讨经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）联合吉西他滨膀胱灌注治疗在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者中的应用价值。方法：选取2018年4月—2022年4月贵州医科大学附属肿瘤医院收治的86例NMIBC患者作为研究对象，对其临床资料进行回顾性分析。所有患者均接受TURBT治疗，根据用药方案差异性将其分为A组（吉西他滨膀胱灌注治疗）与B组（吡柔比星膀胱灌注治疗），每组各43例。比较两组手术相关情况、血清肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）、癌抗原199（CA199）、细胞角蛋白（CK19）]变化、T淋巴细胞亚群水平、不良反应、术后肿瘤复发情况。结果：A组CEA、CA199、CK19水平低于B组，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于B组，膀胱刺激征与胃肠道反应发生率低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组手术用时、住院时间、导尿管留置时间、术中出血量、血尿与膀胱炎的发生率、术后复发率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：在NMIBC患者的治疗中，TURBT联合吉西他滨膀胱灌注治疗具有较好的疗效，能够改善血清肿瘤标志物水平，并保护患者的免疫功能，且用药期间的不良反应较少。
【关键词】非肌层浸润性膀胱癌,吉西他滨,膀胱灌注,经尿道膀胱肿瘤切除术
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是膀胱癌的一种常见亚型，在初次诊断膀胱癌患者中的占比可达到70%以上，具有较高的复发率与进展风险[1]。经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）是NMIBC的常规诊治方法，经尿道插入器械并切除病灶，能够改善患者的泌尿功能及生存质量[2]。但调查发现，经TURBT治疗后，仍有18.18%~20.24%的患者出现术后复发问题，再发性肿瘤、肿瘤低分化、临床分期高等均可能增加复发风险[3-4]。因此，术后辅助用药对降低复发风险、控制病情进展有重要意义。吡柔比星属于抗生素类抗肿瘤药物，可抑制DNA、RNA的合成，在乳腺癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、胃癌等疾病中皆有良好疗效。术后对NMIBC患者予以吡柔比星灌注化疗，有助于降低术后复发率，减少不良反应[5]。吉西他滨为嘧啶类抗肿瘤药物，能够干扰鸟嘌呤酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂与增殖，有助于降低多种恶性肿瘤患者的复发转移概率，常作为术后辅助治疗措施。本研究以回顾性分析方式，对吡柔比星、吉西他滨两种药品联合TURBT治疗NMIBC的临床价值进行对比分析。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2018年4月—2022年4月贵州医科大学附属肿瘤医院收治的86例NMIBC患者作为研究对象，对其临床资料进行回顾性研究，根据用药方案差异性将其分为A组（吉西他滨膀胱灌注治疗）与B组（吡柔比星膀胱灌注治疗），每组各43例。纳入标准：（1）符合膀胱癌的相关诊断标准[6]，经影像学检查、组织学证实类型为NMIBC；（2）年龄20~85岁；（3）病理分期为T1、N0、M0；（4）符合TURBT治疗的指征[7]；（5）术后予以吡柔比星或吉西他滨膀胱灌注治疗；（6）追踪12个月以上，相关数据与临床资料完整。排除标准：（1）有淋巴结侵犯，或存在病灶远处转移；（2）入院前接受其他相关治疗；（3）因膀胱炎、尿道严重狭窄等问题，不能采用常规TURBT治疗；（4）手术耐受性低；（5）存在未控制的严重内科疾病。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。本研究经贵州医科大学附属肿瘤医院医学伦理委员会批准。
1.2方法
A组采用TURBT+吉西他滨膀胱灌注治疗，B组采用TURBT+吡柔比星膀胱灌注治疗，具体方法如下。
TURBT：选择硬膜外麻醉，电凝功率60~80 W，电切功率120~160 W，冲洗液选择等渗液。常规消毒铺巾且成功麻醉后，膀胱内注入约150 mL的5%葡萄糖灌洗液，以保证其适度充盈，经尿道置入电切镜，仔细观察肿瘤病灶情况，确定切除方法。体积较小的病灶，要求切除至肌层；体积较大的病灶，先处理明显突出肿物，从一侧逐层切除，确保彻底清除后，再对基底部进行切除操作，操作时尽量避免引发出血，并保证术野清晰。完成切除后，检查是否存在残留，并反复冲洗。所有患者术后均常规留置导尿管。
吉西他滨膀胱灌注：1 000 mg注射用盐酸吉西他滨（海南锦瑞制药有限公司，国药准字H20163171，规格：1.0 g）+50 mL生理盐水，给药前排空膀胱，常规局麻，插入导尿管后，将溶解于生理盐水的药物灌注至膀胱内，保留60 min后排出。
吡柔比星膀胱灌注：50 mg注射用盐酸吡柔比星（深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105，规格：10 mg）+50 mL生理盐水，操作方法同上，保留30 min后排出。
两组均在术后24 h完成第一次灌注治疗，之后1次/周，完成8次治疗后，改为1次/月，仍连续治疗8次，直至化疗满1年。
1.3观察指标
（1）比较两组手术相关情况，包括手术用时、术中出血量、住院时间、导尿管留置时间。（2）比较两组治疗前后血清肿瘤标志物变化，包括癌胚抗原（CEA）、癌抗原199（CA199）、细胞角蛋白（CK19）。检测方法：采集空腹肘静脉血4 mL，室温下静置30 min，低温下3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。（3）比较两组治疗前后免疫功能指标。采血方法同上，采用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群。（4）比较两组灌注治疗期间不良反应的发生情况，包括血尿、膀胱刺激征、膀胱炎、胃肠道反应。（5）比较两组术后肿瘤复发情况。
1.4统计学处理
采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组手术相关情况比较
两组手术用时、住院时间、导尿管留置时间、术中出血量比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。
2.2两组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较
治疗前，两组CEA、CA199、CK19比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CEA、CA199、CK19水平均降低，且A组低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.3两组治疗前后免疫功能指标比较
治疗前，两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且A组高于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2.4两组不良反应发生情况比较
A组膀胱刺激征与胃肠道反应的发生率低于B组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组血尿、膀胱炎的发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。
2.5两组术后肿瘤复发情况比较
两组术后肿瘤复发率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表6。
3讨论
TURBT是治疗NMIBC的重要方法，术中切取肿瘤组织标本并送检，可为患者肿瘤类型的鉴别与病理分析等提供支持。但术后高复发风险以及患者病情进展带来的不良后果是单纯予以TURBT治疗的短板，为有效解决此类问题，既往常在术后给予卡介苗膀胱灌注。随着卡介苗应用的不断推广，其局限性逐渐显现，如需要多次诱导治疗以及持续1~3年的长期维持治疗，不良反应风险较高，部分病例可能无应答等。吡柔比星可嵌入DNA双链之间并对DNA复制、RNA合成等过程形成干扰，属于半合成的蒽环类抗生素药物，兼有抗肿瘤、免疫抑制等作用。有研究发现，吡柔比星膀胱内灌注治疗能够减少复发风险，对NMIBC患者的病情进展有较好的控制效果，而具体用药疗程与疗效之间的关系仍有待证实[8-9]。且有证据[10]表明，相较于卡介苗膀胱灌注治疗，吡柔比星的复发率未显著下降。因此，探索NMIBC患者手术与药物辅助的联合干预策略，具有重要意义。
吉西他滨为新型胞嘧啶核苷衍生物，其抑制肿瘤生长和扩散的作用与阻碍细胞分裂过程、DNA合成过程有关。从NMIBC患者TURBT治疗的经验分析，复发病例多呈现出多灶性特点，脱落肿瘤细胞对血管形成的诱导作用以及复发后再次治疗的难度，均反映了尽早予以辅助性膀胱灌注治疗的重要意义。选择吉西他滨作为灌注治疗药物，能够杀伤处于S期的细胞，并对G1向S期的过渡进程形成干扰作用。孙健等[11]发现，相较于吡柔比星方案，采用TURBT手术+吉西他滨联合干预方案，患者疾病进展的控制效果更高，且不增加副作用、局部复发风险。本研究中，两组均进行TURBT手术治疗，考虑手术相关指标的差异性，可能对后续NMIBC整体疗效的观察、测评造成干扰，故先比较各手术指标，结果显示，两组患者手术用时、住院时间、导尿管留置时间、术中出血量无明显差异。CEA、CA199、CK19等肿瘤标志物在恶性肿瘤诊断与疗效评估中有一定的参考价值，研究发现，其表达水平与患者的预后之间存在关联[12]。本研究中，A组CEA、CA199、CK19水平低于B组。这表明，相较于术后给予吡柔比星进行治疗，吉西他滨控制疾病进展的效果更高。分析其原因可能与吉西他滨在脂溶性以及药物渗透浓度等方面的差异有关[13]。
机体免疫功能与患者的术后恢复及预后质量等密切相关，受手术创伤、长期药物治疗、营养状况改变等多种因素的影响，NMIBC患者可能出现免疫功能下降。为避免此类问题导致患者生存质量进一步下降，临床常在手术与化疗期给予恰当的营养支持治疗。本研究结果发现，在综合治疗1年后，两组免疫功能均有改善，但A组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于B组，提示吉西他滨在保护患者免疫功能方面具有一定的优势。分析其原因可能为，不同药物的作用机制差异及全身毒性反应程度有所不同等。在给药过程中，持续灌注虽然能够有效保障肿瘤抑制效果，但也增加了药物经吸收后进入循环的风险，受神经刺激的影响，部分患者可能出现多种毒性反应，如胃肠道反应、膀胱炎等。本研究结果发现，A组膀胱刺激征与胃肠道反应的发生率低于B组，提示吉西他滨的安全性良好，与程全科等[14]结论一致。分析其原因可能与吉西他滨可快速渗透并被快速清除有关。此外，本研究结果发现，虽然A组复发率更低，但1年内总复发率未见明显组间差异。而从陈铁定等[15]报道的结论分析，术后长期随访观察，仍然可以发现吉西他滨在降低复发风险方面的作用。但由于本研究属于回顾性分析，可供分析的数据有限，缺少复发率的长期跟踪数据，联合治疗方案与NMIBC患者复发风险之间的关系，仍有待深入探究。
综上所述，TURBT联合吉西他滨膀胱灌注治疗NMIBC患者的疗效良好，能够改善CEA、CA199、CK19等血清肿瘤标志物水平，有效保护患者的免疫功能，并降低用药期间膀胱刺激征、胃肠道反应等并发症风险。
参考文献
[1]SLOVACEK H，ZHUO J，TAYLOR J M.Approaches to non-muscle-invasive bladder cancer[J].Curr Oncol Rep,2021，23（9）：105.
[2]费安华，付明，胡刚强，等.经尿道膀胱肿瘤电切术治疗高级别非肌层浸润性膀胱癌的疗效分析[J].癌症进展，2019，17（15）：1839-1842.
[3]杨庆良，陈志峰，王军，等.非肌层浸润性膀胱癌患者经尿道膀胱肿瘤电切术后复发的影响因素[J].实用癌症杂志，2022，37（2）：309-311.
[4]薛炜，邱建新，桑楠，等.影响非肌层浸润性膀胱癌患者经尿道膀胱肿瘤电切术后复发的相关因素分析[J].实用医院临床杂志，2019，16（5）：30-33.
[5]武昊，王文佳，吴建臣，等.膀胱肿瘤剥切术毕即刻灌注吡柔比星治疗非肌层浸润性膀胱癌疗效观察[J].微创泌尿外科杂志，2019，8（5）：350-354.
[6]易善红.我国膀胱癌诊治指南解读[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（3）：924-925.
[7]程永毅，孙羿，屈卫星，等.经尿道内镜黏膜下剥离术治疗非肌层浸润性膀胱肿瘤临床分析[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志，2015，7（3）：136-140.
[8]郑亮，张志刚，倪锋，等.等离子电切术联合吡柔比星膀胱灌注化疗浅表性膀胱癌的疗效及预后分析[J].中华保健医学杂志，2019，21（3）：246-249.
[9]段万里，管振锋，赵华才，等.口服水飞蓟宾胶囊联合吡柔比星膀胱灌注对非肌层浸润性膀胱癌患者术后复发的影响[J].现代肿瘤医学，2021，29（10）：1728-1732.
[10]易浩然，杜洋，祝恒成.吡柔比星与卡介苗灌注预防高危非肌层浸润性膀胱癌复发的疗效对比分析[J].国际泌尿系统杂志，2021，41（3）：408-411.
[11]孙健，孙承文，丁锡奇.等离子电切术联合吉西他滨膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌的复发及生存情况观察[J].贵州医药，2018，42（3）：299-301.
[12]张杜平，罗林，刘鹤，等.基于预后营养指数构建非肌层浸润性膀胱癌患者预后模型及决策曲线分析[J].广西医科大学学报，2020，37（11）：2040-2047.
[13]HURLE R，CONTIERI R，CASALE P，et al.Midterm follow-up（3 years）confirms and extends short-term results of intravesical gemcitabineas bladder-preserving treatment for non-muscle-invasive bladder cancer after BCG failure[J].Urol Oncol，2021，39（3）：195.e7-195.e13.
[14]程全科，王凯，朱向伟.吉西他滨膀胱灌注化疗对非肌层浸润性膀胱癌患者经尿道膀胱肿瘤电切术术后复发的影响[J].癌症进展，2021，19（3）：268-271.
[15]陈铁定，陈力，张鹏.膀胱肿瘤电切术后应用吉西他滨行膀胱灌注化疗的效果观察及对肿瘤标志物和生命质量的影响[J].中国医师进修杂志，2020，43（4）：364-367.
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